Νόσοι του μεταβολισμού των οστών και βαρηκοΐα

Διάφοροι ερευνητές έχουν αναφέρει ότι η βαρηκοΐα είναι μια από τις κλινικές εκδηλώσεις των νόσων του μεταβολισμού των οστών.

Δρ Γκέλης Ν. Δημήτριος Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών , Medical Life Coach με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην Ιατρική Διατροφολογία, βιταμίνη D, Συμπληρωματική Ιατρική, Κόκκινο κρασί και υγεία Φλάμπουρο Λουτρακίου, 20300, Κόρινθος 20100, τηλ. 2744023768, 6944280764, e-mail: pharmage@otenet.gr www.gelis.gr, www.orlpedia.gr, www.pharmagel.gr, www.allergopedia.gr, www.gkelanto.gr

Prof. Besim Boçi, MD, PhD, Otorhinolaryngologist, Professor and Chairman of Otorhinolaryngology, Director of Tirana University Hospital Center "Mother Teresa" Otorhinolaryngological Clinic e-mail: besimboci@hotmail.com

Ιoan Sorin Stratulat, MD, PhD, Καθηγητής της αποκαταστατικής-Φυσικής και Λουτροκλιματολογικής Ιατρικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου GR. T. POPA, Ιασίου Ρουμανίας με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη βιταμίνη D

Μεταβολικές νόσοι των οστών είναι οι ασθένειες του οστίτη ιστού, μπορεί να αποδοθούν σε κυτταρικές αλλαγές ή σε διατροφικές ελλέίψεις/υπερβολές, που δημιουργούνται από διαιτητικές ανισορρπίες.. Στις ασθένειες αυτές περιλαμβάνεται ο υπερπαραθυρεοειδισμός, οστεοπενία, οστεοπόρωση, ωτοσκλήρυνση, οστεομαλακία, ραχίτιδα και πολλές νόσοι που σχετίζονται με ανώμαλη αφθονία των κυττάρων του Langerhans [1].

Η οστική απομετάλλωση εξαιτίας μια νόσου του μεταβολισμού των οστών μπορεί να οδηγήσει στον περιορισμό της οστικής μάζας των ακουστικών οσταρίων του μέσου ωτός, του οστέϊνου λαβυρίνθου και του λιθοειδούς οστού.

Η νόσος του Paget μπορεί να συνοδεύεται από απώλεια της οστικής πυκνότητας του κοχλιακού οστού [2].

Η οστική επαναδόμηση του αυτιού στην οστεοπόρωση είναι παρόμοια με τις οστικές αλλαγές που συμβαίνουν στην ωτοσκλήρυνση. Επιπροσθέτως, η οστεοπόρωση, η ατελής οστεογένεση και η ωτοσκλήρυνση έχουν παρόμοιο γενετικό μηχανισμό [1].

Σύμφωνα με μερικούς ερευνητές η οστεοπενία και η οστεοπόρωση μπορεί εύκολα να σχετίζονται με τον ιδιοπαθή καλοήθη ίλιγγο θέσεως [3].

Η δυσλειτουργία του οργάνου της ακοής και της ισορροπίας στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να οφείλεται σε διαταραχές της ισορροπίας του ασβεστίου και του φωσφόρου και τη νεφρική οστεοδυστροφία , κατά την πορείoα της νόσου.

Αποδεικνύοντας την παρουσία της βαρηκοΐας στους ασθενείς με μεταβολική νόσο των οστών, αυτό μπορεί να οδηγήσει στον καθορισμό νέων ενδείξεων μετρήσων οστικής πυκνότητας, για μερικούς ασθενείς.

Επιπλέον, η ακοολογική εξέταση των ασθενών με οστεοπενία ή οστεοπόρωση μπορεί να έχει σπουδαιότητα, εξαιτίας της επίπτωσης της βαρηκοΐας για την πρόγνωση των ασθενών με μεταβολική νόσο των οστών. [1].

Η σχέση της βαρηκοΐας με τη. Βιταμίνη. D

Μερικές από τις πιο ενδιαφέρουσες μελέτες της σχέσης μεταξύτης βαρηκοίας και της βιταμίνης D προέρχονται από τις έρευνες που έχουν γίνει για τη βιταμίνη D.

Είναι γνωστά τα οστεοπροστατευτικά αποτελέσματα της βιταμίνης D. Το γνωστότερο από τα προβλήματα που συνδέονται με την έλλειψη βιταμίνης D είναι η ραχίτιδα των παιδιών που καθιστά τα οστά μαλακά των οστών και δημιουργεί οστικές παραμορφώσεις. Όμς είναι λιγότερο γνωστή μια άλλη οστική κατάσταση στους ενηλίκους, η οστεοπενία, η οποία συνοδεύεται από απομετάλλωση και δημιουργία πόρων στα οστά.

Όταν η έλλειψη βιταμίνης Dπροκαλεί οστεοπενία στα ακουστικά οστάρια και τον οστέινο κοχλία του ωτός μπορεί να οδηγήσει σε βαρηκοΐα, ακόμη και κώφωση.

Εντυπωσιακά, διορθώνοντας την έλλειψη βιταμίνης Dσυχνά διορθώνεται η βαρηκοΐα, ακόμη και η κώφωση, σ’αυτές τις περιπτώσεις. [4].

Ο κύριος μεταβολίτης της βιταμίνης D3 στον ορό είναι η 25-υδροξυβιταμίνη D3 [25(OH)D3]. Η Endocrine Society’s Clinical Guide lines for vitamin D (USA) βάσει των υπαρχουσών αποδείξεων έχει συμπεράνει ότι, έλλειψη βιταμίνης Dυπάρχει όταν τα επίπεδα της 25(OH)D < 20 ng/ml, ανεπάρκεια βιταμίνης D, όταν τα επίπεδα της 25(OH)Dείναι 21–29 ng/mlκαι επάρκεια της βιταμίνης D υπάρχει όταν τα επίπεδα της 25(OH)Dείναι 30–100 ng/ml [5].

Προς το παρόν είναι γνωστό ότι περισσότεροι από 39β τύπους κυττάρων εκφράζουν υποδοχείς της βιταμίνης D (VDR) και ότι περισσότερα από δέκα όργανα του σώματος, περιλαμβανομένου και του νεφρού είναι ικανά να κάνουν παρακρινική 1-α-υδροξυλίωση (νεφρική 1-α-υδροξυλίωση της βιταμίνης D ).

Επίσης είναι γνωστό ότι περισσότερα από 200 γονίδια βρίσκονται κάτω από τον έλεγχο της καλσιτριόλης [1, 25-(OH)2-vitaminD] [6].

Η έλλειψη της βιταμίνης D3 συνοδεύεται από διάφορες δυλειτουργίες, λόγω της απορρύθμισης διαφόρων γονιδίων. Η βιταμίνη D πράγματι έχει επιδείξει πολλυδύναμα μη κλασσικά αποτελέσματα, δρώντας και ως ανοσορρυθμιστής. [7].

Πολλές μη κλασσικές δράσεις της βιταμίνης D είναι ανεξάρτητες από τη συμβατική ενδοκρινολογία της βιταμίνης Dκαι ως εκ τούτου είναι πιο ευαίσθητες από τις αλλαγές των επιπέδων της βιταμίνης D [8].

Η έλλειψη βιταμίνης D3 μπορεί να οδηγήσει άμεσα σε ακουστική δυσλειτουργία ή να ασκήσει ένα δευτεροπαθές αποτέλεσμα με διαταραχές του μεταβολισμού του ασβεστίου [9].

Το ασβέστιο παίζει σημαντικό ρόλο στη διαπερατότητα των κυτταρικών μεμβρανών.

Οι ενεργοί μηχανισμοί μεταφοράς ιόντων ασβεστίου χρειάζονται δραστηριότητα της ΑΤPάσης. Οι μηχανισμοί αυτοί, οι οποίοι διατηρούν τη διαφορική βιοχημική ακεραιότητα των υγρών του έσω ωτός και είναι ζωτικοί για την ομαλή κοχλιακή λειτουργία μπορεί να είναι ασβεστιοεξαρτώμενοι.

Επιπλέον, το ιονισμένο ασβέστιο είναι απαραίτητο για την ομαλή νευρική λειτουργία και η έλλειψή του μπορεί να αναστρέψει τη μεταβίβαση των δυναμικών ενέργειας που δημιουργούνται από τον κοχλία. Έχει περιγραφεί οπισθοκοχλιακή βαρηκοΐα στη ραχίτιδα που είναι ανθεκτική στη βιταμίνη D, λόγω δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού, που προκαλεί στένωση των έσω ακουστικών πόρων [10].

Ο όρος βασικό εντύπωμα ή βασική εγκόλπωση (Basilar impression or as ilarinvaginationis) είναι ένας όρος, που χρησιμοποιείται γενικά για να υπογραμμίσει τους διάφορους τύπους παραμορφώσεων του οπίσθιου κρανιακού βόθρου και των ανώτερων αυχενικών σπονδύλων.

Μια από τις πιο συνηθισμένες αιτίες αυτής της παραμόρφωσης είναι μια ανώμαλη δομή του σκελετού, π.χ. η απασβεστίωση των οστών στη ραχίτιδα ή την παραμορφωτική οστεΐτιδα του Paget.

Ένας άλλος τύπος «βασικού εντυπώματος» είναι αυτός που παρατηρείται σε μακράς διάρκειας αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης που προκαλεί ατροφία της κρανιακής κάψας (υδροκεφαλία, οξυκεφαλία). Ο τρίτος τύπος αντιστοιχεί σε μια συγγενή διαμαρτία της ατλαντοϊνιακής περιοχής (“συγχώνευση του άτλαντα”). Ο επίκτητος τύπος είναι σπάνιος, αλλά μπορεί να συμβεί δευτεροπαθώς στην οστεομαλακία [11] .

Δίδεται έμφαση στη σημασία του βασικού εντυπώματοςστη διαφορική διάγνωση της νόσου του Meniere [12].

Έλλειψη της βιταμίνης D και αμφοτερόπλευρη βαρηκοΐα

Ο Brookes GB. (1985) διέγνωσε έλλειψη βιταμίνης Dσε 27 ασθενείς με αμφοτερόπλευρη βαρηκοΐα, μέσα σε μια περίοδο 3 ετών. H έλλειψη βιταμίνης θα πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση της ανεξήγητης αμφοτερόπλευρης κοχλιακής βαρηκοίας και μπορεί να είναι σημαντική για μερικές περιπτώσεις ωτοσκλήρυνσης, πρεσβυακοίας και βαρηκοίας που σχετίζεται με χρονία νεφρική ανεπάρκεια.

Η θεραπεία θα πρέπει να προλαβαίνει την εξελισσόμενη βαρηκοία, η οποία μπορεί να είναι μερικώς αναστρέψιμη και την ανάπτυξη κλινικής οστεομαλακίας με περισσότερο γενικευμένα συμπτώματα [13].

Ο Ikeda K,και οι συνεργάτες (1989) ερεύνησαν τον πιθανό ρόλο της βιταμίνης D στην ακουστική διαταραχή μετρώντας τους τρεις μεταβολίτες της βιταμίνης D σε 28 ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νευραισθητήρια βαρηκοία. Εικοσιτρείς από τους 28 ασθενείς έδειξαν σημαντικά χαμηλά επίπεδα 1,25-διυδρόξυβιταμίνης D3, με φυσιολογικές τιμές 25-υδροξυβιταμίνης D3.

Επιπρόσθετα με τις πειραματικές και κλινικές ανακοινώσεις που αφορούν την έλλειψη βιταμίνης D, σ’αυτή τη μελέτη δηλώνεται ότι η έλλειψη βιταμίνης D είναι μια από τις αιτιολογίες της αμφοτερόπλευρης νευραισθητήριας βαρηκοίας, μέσω του μεταβολισμού του ασβεστίου και της μικροκυκλοφορίας του κοχλία [14].

Ανεξήγητη αμφοτερόπλευρη κοχλιακή βαρηκοία και έλλειψη της βιταμίνης D

Ο Brookes GB. (1983) ανακοίνωσε δέκα περιπτώσεις ασθενών με αμφοτερόπλευρη κοχλιακή βαρηκοία που σχετιζόταν με έλλειψη βιταμίνης D. Η πιο πιθανή παθογένεση αυτών των περιπτώσεων είναι η εντοπισμένη απομετάλλωση του κοχλία που οδήγησε σε δευτεροπαθείς μορφολογικές αλλαγές.

Η συμπληρωματική θεραπεία με βιταμίνη D οδήγησε σε μονόπλευρη βελτίωση της ακοής σε δύο από τους τέσσερις ασθενείς, στους οποίους ήταν δυνατή η εκτίμηση της ακοής τους. [16, 17].

Έλλειψη βιταμίνης D και ωτοσκλήρυνση

Η ωτοσκλήρυνση είναι μια διαταραχή της οστικής αναδόμησης της ανθρώπινης ωτικής κάψας αδιευκρίνιστης αιτιοπαθογένειας..

Παράγοντες που μπορεί να συμβάλλουν στη εκδήλωση της ωτοσκλήρυνσης είναι η γενετική προδιάθεση, ο διαταραγμένος οστικός μεταβολισμός, η επιμένουσα λοίμωξη από τον ιό της ιλαράς, η αυτοανοσία, ορμονικοί και περιβαλλοντικο΄ι παράγοντες.

Η ωτοσκλήρυνση μπορεί να εντοπίζεται στο οστάριο του αναβολέα ή μπορεί να επεκτείνεται στον οστέινο κοχλία του έσω ωτός. Η χειρουργική θεραπεία της ωτοσκληρυνσης δεν είναι πάντοτε αποτελεσματική , ούτε εφικτή σε ορισμένες περιπτώσεις [15].

Ο Brookes GB. (1985) , σε μια προοπτική μελέτη επί 47 ασθενών με ωτοσκληρυνση ερεύνησε τον πιθανό αιτιολογικό ρόλο της υποβιταμίνωσης D. Μεταξύ των ασθενών οι 27 ήταν γυναίκες και οι 20 άνδρες μέσης ηλικίας 46,4 ετών (δύμανση 21-79 ετών).

Η νόσος ήταν αμφοτερόπλευρη στους 43 ασθενείς , ενώ προσβολή στο κοχλία υπήρχε στο 84.4%. Ο μέσος χρόνος των συμπτωμάτων ήταν 17.1 έτη. Τα επίπεδα της βιταμίνης D υπολογίστηκαν μετρώντας τα επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό του πλάσματος, η οποία είναι ο κύριος μεταβολίτης της βιταμίνης D3.

Ανώμαλα χαμηλά επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D3 βρέθηκαν στους 10 ασθενείς (21.7%) και με οριακά χαμηλά επίπεδα σε άλλους δύο ασθενείς.

Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση βρέθηκε στον ορό του 32.6% των ασθενών, αυξημένο ασβέστιο στο 6.5% και ανόργανος φωσφόρος στο 4.3%.

Η θεραπεία υποκατάστασης του ασβεστίου και της βιταμίνης D προκάλεσε σημαντική βελτίωση της ακοής στους 3 από τους 16 ασθενείς και αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την αιτιολογική σχέση της ωτοσκλήρυνσης και της έλλειψης βιταμίνης D3.

H έλλειψη της βιταμίνης D είναι πιθανόν ένας αιτιολογικός παράγοντας πρόκλησης μερικών περιπτώσεων ωτοσκλήρυνσης. Αυτό είναι σημαντικό, διότι η βαρηκοία ή η κώφωση που μπορεί να συνοδεύσει την κοχλιακή ωτοσκλήρυνση μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη[18].

Η εξασφάλιση των επιθυμητών επιπέδων της βιταμίνης D στον οργανισμό του ανθρώπου (επίπεδα 25-υδροξυβιταμίνης 3 στον ορό > 30ng/ml) είναι σημαντική όχι μόνο για την οστική υγεία και το μεταβολισμό ασβεστίου-φωσφόρου, αλλά και γιαβ τη συνολική υγεία και το καλώς έχειν του ατόμου. [19]..

Σήμερα είναι anagnvrism;enhπαγκοσμίως η πανδημία έλλειψης βιταμίνης .H κύρια αιτία της έλλειψης βιταμίνης D είναι η έλλειψη της εκτίμησης της έκθεσης στον ήλιο, που εξακολουθεί να αποτελεί την κύρια πηγή παραγωγής βιταμίνης D3 στο δέρμα των παιδιών και των ενηλίκων , τουλάχιστον μέχρι το 65^ο έτος της ηλικίας. Η βιταμίνη D3 παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και διατήρηση της υγείας του σκελετού, καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής. [20].

Η έλλειψη και η ανεπάρκεια της βιταμίνης D , ως παγκόσμιο πρόβλημα υγείας είναιπιθανόν παράγοντα κινδύνου πρόκλησης ενός ευρέος φάσματος οξέων και χρόνιων νόσων, περιλαμβανομένης και της απώλειας της ακοής.

Τα επαρκή επίπεδα της βιταμίνης D φαίνεται να είναι προστατευτικά κατά των μυοσκελετικών διαταραχών (μυική αδυναμία, πτώσεις στο έδαφος, κατάγματα), λοιμωδών νόσων, αυτοάνοσων νόσων, καρδιοκυκλοφορικής νόσου, διαβήτη τύπου 1 και 2, διαφόρων τύπων καρκίνου, νευροψυχιατρικών δυσλειτουργιών, ψυχικών νόσων και άλλων ασθενειών, διαταραχών της γονιμότητας και επιπλοκών της εγκυμοσύνης. Η έλλειψη ή η ανεπάρκεια βιταμίνης D σχετίζεται με όλες τις αιτίες της θνησιμότητας [21].

Η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D και η λογική έκθεση του γυμνού δέρματος στον ήλιο με στόχο την απόκτηση ιδανικών επιπέδων βιταμίνης D αποτελούν παράγοντες πρώτης γραμμής προφύλαξης από ένα μεγάλο φάσμα διαταραχών.

Η καθοδήγηση των πληθυσμών για συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D και η εφαρμογή στρατηγικών εκρίζωσης της έλλειψης βιταμίνης Dπρέπει να περιλαμβάνονται στις προτερότητες των ιατρών, του νοσηλευτικού προσωπικού και όσων σχεδιάζουν τις πολιτικές Δημόσιας Υγείας.

Μετά από αυτά, η μέτρηση των επιπέδων της 25-υδροξυβιταμίνης D3 σε κάθε ασθενή με μεταβολική νόσο των οστών (οστεοπενία, οστεοπόρωση, κλπ), ωτοσκλήρυνση, πρεσβυακοία και νευραισθητήρια βαρηκοία είναι επιτακτική.

Σε περίπτωση έλλειψης βιταμίνης D3 χορηγείται από το στόμα βιταμίνη D3 σε εξευγενισμένο φαρμακευτικό ελαιόλαδο [D3-Gkelin drops] σε δόση για τους ενήλικους 4000IU ή 4 σταγόνες ημερησίως για δύο μήνες, οπόταν επανελέγχονται τα επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D3.

Σε ασθενείς με μη χειρουργίσιμη ωτοσκλήρυνση ή ωτοσκλήρυνση στην έναρξή της, η χορήγηση Φθοριούχου νατρίου + Ανθρακικού ασβεστίου [Sodium fluoride+ Calcium carbonate (Florical)] και D3-Gkelin drops για τρία χρόνια είναι δυνατόν να αναστρέψουν την απώλεια της ακοής ή να ανακόψουν την εξέλιξη της νόσου, σε πολλές περιπτώσεις.

Βιβλιογραφία

1. Zatoński T, Temporale H, Krecicki T. Hearing and balance in metabolic bone diseases. Pol Merkur Lekarski. 2012 Mar;32(189):198-201.

2. Dimitriadis PA, Bamiou DE, Bibas AG. Hearing loss in Paget's disease: a temporal bone histopathology study. Otol Neurotol. 2012 Feb;33(2):142-6. doi: 10.1097/MAO.0b013e318241c3bd.

3. Jeong SH, Choi SH, Kim JY, Koo JW, Kim HJ, Kim JS. Osteopenia and osteoporosis in idiopathic benign positional vertigo. Neurology. 2009 Mar 24;72(12):1069-76.

4. Brookes EB, Morrison AW. Vitamin D deficiency and deafness [4]. Br Med J (Clin Res Ed). 1981 Jul 25;283(6286):273-4.

5. Holick MF. Evidence-based D-bate on health benefits of vitamin D revisited. Dermatoendocrinol. 2012 Apr 1;4(2):183-90. doi: 10.4161/derm.20015.

6. Biggar PH, Liangos O, Fey H, Brandenburg VM, Ketteler M. Vitamin D, chronic kidney disease and survival: a pluripotent hormone or just another bone drug? Pediatr Nephrol. 2011 Jan;26(1):7-18. doi: 10.1007/s00467-010-1526-x. Epub 2010 Apr 27.

7. Bacchetta J, Salusky IB, Hewison M. Beyond mineral metabolism, is there an interplay between FGF23 and vitamin D in innate immunity? Pediatr Nephrol. 2013 Apr;28(4):577-82. doi: 10.1007/s00467-012-2336-0. Epub 2012 Nov 2.

8. Hewison M. An update on vitamin D and human immunity. Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Mar;76(3):315-25. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04261.x.

9. Brookes EB, Morrison AW. Vitamin D deficiency and deafness. Br Med J (Clin Res Ed). 1981 Jul 25;283(6286):273-4.

10. Weir N. Sensorineural deafness associated with recessive hypophosphataemic rickets. J Laryngol Otol. 1977 Aug;91(8):717-22.

11. Chakrabarti AK, Johnson SC, Samantray SK, Reddy ER. Osteomalacia, myopathy and basilar impression. J Neurol Sci. 1974 Oct;23(2):227-35.

12. Elies W, Plester D. Basilar impression. A differential diagnosis of Menier'es disease. Arch Otolaryngol. 1980 Apr;106(4):232-3.

13. Brookes GB. Vitamin D deficiency and deafness: 1984 update. Am J Otol. 1985 Jan;6(1):102-7.

14. Ikeda K, Kobayashi T, Itoh Z, Kusakari J, Takasaka T. Evaluation of vitamin D metabolism in patients with bilateral sensorineural hearing loss. Am J Otol. 1989 Jan;10(1):11-3.

15. Szekanecz Z, Szekanecz E, Morvai K, Rácz T, Szegedi G, Sziklai I. Current aspects of the pathogenesis and clinical characteristics of otosclerosis: possibilities of drug therapy Orv Hetil. 1999 Oct 31;140(44):2435-40.

16. Brookes GB. Vitamin D deficiency--a new cause of cochlear deafness. J Laryngol Otol. 1983 May;97(5):405-20.

17. Brookes GB. Vitamin D deficiency and deafness: 1984 update. . Am J Otol. 1985 Jan;6(1):102-7.

18. Brookes GB. Vitamin D deficiency and otosclerosis. Otolaryngol Head Neck Surg. 1985 Jun;93(3):313-21.

19. Pludowski P, Holick MF, Pilz S, Wagner CL, Hollis BW, Grant WB, Shoenfeld Y, Lerchbaum E, Llewellyn DJ, Kienreich K, Soni M. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality- a review of recent evidence. Autoimmun Rev. 2013 Mar 28. pii: S1568-9972(13)00040-2. doi: 10.1016/j.autrev.2013.02.004. [Epub ahead of print]

20.Wacker M, Holick MF. Vitamin D - effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation. Nutrients. 2013 Jan 10;5(1):111-48. doi: 10.3390/nu5010111.

21. Hossein-nezhad A, Holick MF. Optimize dietary intake of vitamin D: an epigenetic perspective. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012 Nov;15(6):567-79. doi: 10.1097/MCO.0b013e3283594978.