Συμπεράσματα της στρογγύλης τράπεζας της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών, με θέμα: Ωτορινολαρυγγολογική αλλεργία: Ο ρόλος της υποβιταμίνωσης D στην πρόληψη των ΩΡΛ αλλεργικών παθήσεων, που έγινε στα πλαίσια του 2^ου Συνεδρίου Ωτορινολαρυγγολογίας στη Δημητσάνα στις 30 Μαρτίου-1 Απριλίου του 2012, 

Σημείωση: Mε τον όρο βιταμίνη D εννοούμε τη βιταμίνηD2 και τη βιταμίνη D3

Kατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας η βιταμίνη D έχει προταθεί ως ένας από τους περιβαλλοντικούς παράγοντες, που ευθύνεται για την αύξηση των ατοπικών νόσων, δηλαδή των νόσων που προκαλούνται με την μεσολάβηση ΙgΕ ανοσοσφαιρινών, όπως η αλλεργική ρινίτιδα, αλλεργικό άσθμα, αλλεργική καθ’υποτροπήν μέση ωτίτιδα, αλλεργική καθ’υποτροπήν λαρυγγίτιδα, ατοπική δερματίτιδα, τροφικές αλλεργίες [1]. 

Η ανοσοτροποποιητικές δυνατότητες της βιταμίνης D

Ο ρόλος της βιταμίνης D ως ανοσοτροποποιητικού παράγοντος, έχει μελετηθεί και έχει βρεθεί ότι ασκεί σημαντική επίδραση στην λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Υπάρχει μια σχέση αιτίας μεταξύ της λειτουργίας της βιταμίνης D, της έμφυτης και της επίκτητης ανοσίας και των λοιμώξεων. 

Οι μηχανισμοί των δράσεων της βιταμίνης D στο ανοσοποιητικό σύστημα θα μπορούσαν να αποδοθούν σε ένα παρακρινικό κύκλωμα αλληλορρύθμισης που περιορίζει τη φλεγμονή.O όρος παρακρινικός σημαίνει την παραγωγή μιας ορμόνης από όργανο ή ιστό που δεν είναι ενδοκρινής αδένας. 

Συνεπώς η βιταμίνη D συμπεριφέρεται ως ορμόνη. Επίσης, οι μηχανισμοί αυτοί επηρεάζουν την τύχη της διαφοροποίησης των ενεργοποιημένων CD4 T λεμφοκυττάρων ή ενισχύουν τη λειτουργία των Τ κατασταλτικών λεμφοκυττάρων[2]. 

Η βιταμίνη D παίζει ρόλους κλειδιά στην έμφυτη και την επίκτητη ανοσία μέσω της διέγερσης των Τολλοειδών υποδοχέων [Toll-like receptors]. Οι Τολλοειδείς υποδοχείς είναι τάξη πρωτεϊνών που παίζουν ρόλο κλειδί στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα.

Πρόκειται για υποδοχείς που αναγνωρίζουν μικροβιακά μόρια. Μόλις αυτά τα μικρόβια παραβιάσουν φυσικούς φραγμούς, όπως το δέρμα ή ο βλεννογόνος του εντέρου, αναγνωρίζουν τους Τολλοειδείς υποδοχείς, οι οποίοι ενεργοποιούν αντιδράσεις των ανοσοκυττάρων.

Οι Τολλοειδείς υποδοχείς είναι οι πρώτοι υποδοχείς που εντοπίστηκαν και χαρακτηρίστικαν καλύτερα μεταξύ των υποδοχέων που σηματοδοτούν αναγνώριση [signaling pattern recognition receptors (PRRs)]. 

Οι υποδοχείς αυτοί αρχίζουν τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις κλειδιά και διαμορφώνουν την επίκτητη ανοσία. Οι Τολλοειδείς υποδοχείς αυξάνουν την παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτταροκινών και πιθανόν ενισχύουν τις αποκρίσεις των Τ βοηθητικών κυττάρων τύπου 2 [Τh2].

Αυτοί οι μηχανισμοί μπορεί να εξηγήσουν την αύξηση των αποδείξεων που συνδέουν τη σχέση της βιταμίνης D με τις αλλεργικές νόσους. [3]. 

Σχέση των υψηλών επιπέδων της βιταμίνης D3 και της αλλεργικής ευαισθητοποίησης

 Τόσο τα χαμηλά, όσο και τα υψηλά επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D ή 25(OH)D3 στο αίμα του ομφαλίου λώρου σχετίζονται με αυξημένη ευαισθητοποίηση στα αλλεργιογόνα [4].

Η 25(ΟΗ)D3 είναι ο κύριος μεταβολίτης της βιταμίνης D3 στο ήπαρ, οι μετρήσεις του οποίου στον ορό καθορίζουν τα επίπεδα της βιταμίνης D3 στον οργανισμό. 

Οι υπάρχουσες αποδείξεις δείχνουν ότι τα υψηλότερα επίπεδα της βιταμίνης D3 και του ασβεστίου σχετίζονται με εντονότερη λειτουργία των πνευμόνων και ότι η βιταμίνη D3 σχετίζεται αντιστρόφως με την ατοπική ευαισθητοποίηση. [5]. 

Επίπεδα βιταμίνης D3 στον ορό και ατοπικές νόσοι 

Έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα της βιταμίνης D3 στον ορό ήσαν χαμηλότερα σε ασθματικούς ασθενείς σε σύγκριση με μάρτυρες. Η έλλειψη της βιταμίνης D ήταν υψηλότερη σε παιδιά με άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα, ατοπική δερματίτιδα, οξεία κνίδωση, και τροφική αλλεργία. 

Επιπρόσθετα, η έλλειψη βιταμίνης D3 σχετίζεται και με αύξηση των σηματοδοτών της ΙgΕ ατοπίας σε παιδιά με άσθμα, σε σύγκριση με παιδιά που χρησιμοποιήθηκαν, ως μάρτυρες [6].

 Επίπεδα βιταμίνης D3 και λοιμώξεις του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού.

Έχει ανακαλυφθεί ότι κάθε ιστός του ανθρωπίνου σώματος διαθέτει υποδοχείς της βιταμίνης D3. Η βιταμίνη D εκτός από την κλασική οστεοπροστατευτική της δράση, εξαιτίας των υποδοχέων της, που υπάρχουν στους λοιπούς ιστούς του σώματος, ασκεί πλειοτροπικά αποτελέσματα [O όρος πλειοτροπικός σημαίνει αυτόν που παράγει ή επηρεάζει πολλαπλά φαινοτυπικά χαρακτηριστικά]. 

Παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχει ομοφωνία για τα επίπεδα της βιταμίνης D στον ορό, που πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παγκόσμια χρήση για τη διατήρηση της υγείας, ως έλλειψη της βιταμίνης D3 θεωρούνται οι τιμές της 25(OH)D3 κάτω των 20ng/ml. Οι τιμές αυτές σηματοδοτούν την ανάγκη συμπληρωματικής χορήγησης βιταμίνης D3. 

H έλλειψη της βιταμίνης D3 είναι ευρέως διαδεδομένη και με συνεχιζόμενη τάση αύξησης στους σύγχρονους ανθρώπους. Φαίνεται ότι η έλλειψη βιταμίνης D3 σχετίζεται στενά με τη συχνή εκδήλωση ποικίλων αναπνευστικών λοιμώξεων

Οι επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα χαμηλά επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D3 σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο λοιμώξεων του ανώτερου και του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος στα παιδιά, ενώ η υποβιταμίνωση D3 μπορεί να συμβάλλει στην αύξηση της νοσηρότητας και των συμπτωμάτων του άσθματος [7]. 

Σύμφωνα με την τρέχουσα βιβλιογραφία η παρέμβαση στην αποκατάσταση επαρκών επιπέδων της βιταμίνης D3 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της παιδικής ηλικίας μπορεί να περιορίσει την ανάπτυξη της ατοπίας και του άσθματος στα παιδιά.

 Παρά τούτο , αναμένονται λεπτομερέστερες απαντήσεις σε σημαντικά ερωτήματα, όσον αφορά τα επαρκή επίπεδα της βιταμίνης D3, που απαιτούνται για την ομαλή λειτουργία του οργανισμού, τα οποία μπορεί να ποικίλουν μεταξύ των φύλων και μεταξύ των ατόμωνΕπίσης , καθώς και του ποιός είναι ο καλύτερος δυνατός χρόνος παρέμβασης για ττην εξασφάλιση και διατήρησή τους. 

Η έλλειψη της βιταμίνης D3 συμβάλλει στην ανάπτυξη της ατοπίας και του άσθματος στα παιδιά. Οι πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες σχετίζουν την κατάσταση της βιταμίνης D3 με την ατοπία και το άσθμα στα παιδιά και εστιάζονται στους καθοριστικούς παράγοντες των μειζόνων φαινοτύπων του άσθματος στην παιδική ηλικία. 

Τα επίπεδα της βιταμίνης D3 σχετίζονται αντιστρόφως με το βαθμό χρήσης των κορτικοστεροειδών, την επιδείνωση του περιορισμού του αυλού του αεραγωγού και την αύξηση των επιδεινώσεων του άσθματος.

Η υποβιταμίνωση D3 έχει σχετιστεί με την ατοπία και το άσθμα στα παιδιά και τους εφήβους σε μια μεγάλη πληθυσμιακή κοινότητα, κυρίως αγοριών με υποβιταμίνωση στην ηλικία των 6 ετών, προβλέποντας αυτές τις εξελίξεις στην ηλικία των 14 ετών [8]. 

Η σχέση της έλλειψης βιταμίνης D3 και της αλλεργίας στα πειραματόζωα

H έλλειψη βιταμίνης D3 ενισχύει τις αποκρίσεις των λεμφοκυττάρων που προκαλούνται από τα αλλεργιογόνα. στα ποντίκια με αλλεργική νόσο των αεραγωγών.

H έλλειψη βιταμίνης D3 τροποποιεί την ικανότητα των λεμφοκυττάρων να αποκρίνονται στα αλλεργιογόνα [9].

Έχει επίσης επιδειχτεί ότι υπάρχει μια νέα οδός ανταλλαγής φλεγμονωδών σημάτων (crosstalk) μεταξύ των Φυσικών λεμφοκυττάρων φονέων [Natural killer cells (NK)] και των ηωσινοφίλων μέσω του άξονα IL-15/IL-8 , που μπορεί να τροποποιηθεί από τη βιταμίνη D3[10]. 

Θα μπορούσε λοιπόν να υποτεθεί ότι η βιταμίνη D3 θα μπορούσε να παίξει κεντρικό ρόλο σ’αυτές τις παθολογικές καταστάσεις και ότι θα μπορούσε να να εκπροσωπίσει μια νέα προληπτική ή και θεραπευτική στρατηγική αντιμετώπισής τους [11].

Eυκλείδης Πρώιμος Ωτορινολαρυγγολόγος, Επιμελητής Α΄, Γενικό Νοσοκομείο Χανίων, Κρήτης Τηλ 6944557577, e-mail: efklidispr@hotmail.com

Σχέση της παγκόσμιας αύξησης των αλλεργικών νόσων και της παγκόσμιας πανδημίας έλλειψης της βιταμίνης D3

Η παγκόσμια αύξηση των αλλεργικών νόσων, όπως του άσθματος, της αλλεργικής ρινίτιδας, και της τροφικής αλλεργίας σχετίζεται και με την χαμηλή πρόσληψη της βιταμίνης D3.

O Arshi S, et al (2012) μέτρησαν τα επίπεδα της βιταμίνης D3 σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα και συγκρίνανε τα αποτελέσματα που βρήκαν με τα αποτελέματα μετρήσεων στο γενικό πληθυσμό. [12].

 Μετρήθηκαν τα επίπεδα της βιταμίνης D3 σε 50 ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα, που είχαν διαγνωστεί κλινικά βάσει των κριτηρίων της ΑRIA [Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma 2008] και των αποτελεσμάτων των ενδοεπιδερμικών αντιδράσεων νυγμού για αεροαλλεργιογόνα.

Δεν υπήρξε ομάδα ελέγχου και τα αποτελέσματα της μελέτης συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα μιας άλλης μελέτης που εκτίμησε την κατάσταση της βιταμίνης D3 σε 5,329 άτομα φυσιολογικού πληθυσμού του Ιράν.

 Η επίπτωση της σοβαρής έλλειψης βιταμίνης D3 ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα σε σύγκριση με το φυσιολογικό πληθυσμό, 30% και 5.1% αντιστοίχως (p = 0.03). Επίσης οι γυναίκες με αλλεργική ρινίτιδα είχαν χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D3.

Συνεπώς η μέτρηση των επιπέδων της βιταμίνης D3 στον ορό θα ήταν βοηθητική στην αξιολόγηση ρουτίνας των ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα [12].

 Θεραπευτικές εφαρμογές της βιταμίνης D3

Για την πρόληψη και την αντιμετώπιση των αλλεργικών νοσημάτων μπορεί να χορηγείται η βιταμίνη D3. Δεν χορηγείται η βιταμίνη D2, διότι έχει πτωχή κλινική αποτελεσματικότητα, σε σύγκριση με τη βιταμίνη D3.

Η καθημερινή έκθεση του γυμνού σώματος στην ηλιακή ακτινοβολία, κατις ώρες 12-1 το μεσημέρι , κατά τους καλοκαιρινούς μήνες , όπου επικρατεί η υπεριώδης ακτινοβολία Β, προάγει τη φωτοσύνθεση της βιταμίνης D3.

 Αν τούτο είναι αδύνατον μπορεί να χορηγηθεί συμπληρωματικά από το στόμα βιταμίνη D3 , που φέρεται μέσα σε ελαιόλαδο [D3-Gkelin drops]. Υπενθυμίζεται ότι η βιταμίνη D3 είναι λιποδιαλυτή βιταμίνη και ως τοιαύτη απορροφάται ασφαλώς από το έντερο, όταν φέρεται μέσα σε ελαιόλαδο.

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ: Συνήθως στα παιδιά από 0 - 6 μηνών αρκούν καθημερινά 1000 IU [Διεθνείς Μονάδες]. Στα Βρέφη 6 έως 12 μηνών αρκούν 1500 IU. Παιδιά 1-3 ετών 2.500IU. Παιδιά 4-8 ετών 3000IU. Παιδιά άνω των 9 ετών και οι ενήλικες 4000 IU . Οι έγκυες και θυλάζουσες 4000IU ημερησίως. Περισσότερες λεπτομέρειες για τη δοσολογία της βιταμίνης D3 σε ελαιόλαδο βλέπε D3-Gkelin drops.

Έχουν γίνει μέχρι σήμερα μελέτες που ερεύνησαν την αξία της βιταμίνης D3 στη θεραπεία των αλλεργικών νόσων και του άσθματος, αλλά τα αποτελέσματά τους είναι αμφιλεγόμενα [13, 14, 15]

Η συμπληρωματική χορήγηση της βιταμίνης D3 γίνεται σύμφωνα με την κατάσταση της ανεπάρκειας ή της έλλειψης της βιταμίνης D3 και θα μπορούσε να βελτιώσει τα αλλεργικά συμπτώματα άμεσα ή έμμεσα, ενισχύοντας τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα των αντιαλλεργικών φαρμάκων, που χορηγούνται στους ασθενείς.

 Πιθανόν η βιταμίνη D3 επηρεάζει τη δράση των κορτικοστεροειδών, ενώ η έλλειψη ή η ανεπάρκεια της βιταμίνης D3 προάγει τις ανάγκες χορήγησης υψηλότερων δόσεων κορτικοστεροειδών, προκειμένου να επιτευχθεί θεραπευτικό αποτέλεσμα [17].

 Η βιταμίνη D3 παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη ποικίλων αλλεργικών νόσων, διότι ενεργοποιεί ορισμένα ρυθμιστικά ανοσοκύτταρα, που προλαβαίνουν την απελευθέρωση χημικών μεσολαβητών, τα οποία προκαλούν ή επιδεινώνουν τις αλλεργικές νόσους και ιδιαίτερα εκείνες τις αλλεργικές καταστάσεις, που έχουν δείξει ότι σχετίζονται με μεταλλάξεις των γονιδίων, οι οποίες ελέγχουν τους υποδοχείς της βιταμίνης D3[18].

 Σημείωση: Όταν αναφερόμαστε γενικά στον όρο βιταμίνη D εννοείται η βιταμίνη D2 και η βιταμίνη D3.

 Βιβλιογραφία

1. Bäck O, Blomquist HK, Hernell O, Stenberg B. Does vitamin D intake during infancy promote the development of atopic allergy? Acta Derm Venereol. 2009;89(1):28-32.

2. Akbar NA, Zacharek MA. Vitamin D: immunomodulation of asthma, allergic rhinitis, and chronic rhinosinusitis. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2011 Jun;19(3):224-8.

3. Benson AA, Toh JA, Vernon N, Jariwala SP. The role of vitamin D in the immunopathogenesis of allergic skin diseases. Allergy. 2012 Mar;67(3):296-301. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02755.x. Epub 2011 Dec 16.

4. Rothers J, Wright AL, Stern DA, Halonen M, Camargo CA Jr. Cord blood 25-hydroxyvitamin D levels are associated with aeroallergen sensitization in children from Tucson, Arizona. J Allergy Clin Immunol. 2011 Nov;128(5):1093-9.e1-5.

5. Tolppanen AM, Williams D, Henderson J, Lawlor DA. Serum 25-hydroxy-vitamin D and ionised calcium in relation to lung function and allergen skin tests. Eur J Clin Nutr. 2011 Apr;65(4):493-500. Epub 2011 Feb 16.

6. Ehlayel MS, Bener A, Sabbah A. Is high prevalence of vitamin D deficiency evidence for asthma and allergy risks? Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2011 Jun;43(3):81-8.

7. Bozzetto S, Carraro S, Giordano G, Boner A, Baraldi E. Asthma, allergy and respiratory infections: the vitamin D hypothesis. Allergy. 2012 Jan;67(1):10-7. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02711.x. Epub 2011 Sep 21.

8. Hollams EM. Vitamin D and atopy and asthma phenotypes in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012 Apr 3.

9. Gorman S, Tan DH, Lambert MJ, Scott NM, Judge MA, Hart PH. Vitamin D(3) deficiency enhances allergen-induced lymphocyte responses in a mouse model of allergic airway disease. Pediatr Allergy Immunol. 2012 Feb;23(1):83-7.

10. El-Shazly AE, Lefebvre PP. Modulation of NK cell autocrine-induced eosinophil chemotaxis by interleukin-15 and vitamin D(3): a possible NK-eosinophil crosstalk via IL-8 in the pathophysiology of allergic rhinitis. Mediators Inflamm. 2011;2011:373589. Epub 2011 Jul 3.

11. Bozzetto S, Carraro S, Giordano G, Boner A, Baraldi E. Asthma, allergy and respiratory infections: the vitamin D hypothesis. Allergy. 2012 Jan;67(1):10-7. Asia Pac Allergy. 2012 Jan;2(1):45-8. Epub 2012 Jan 18

12. Arshi S, Ghalehbaghi B, Kamrava SK, Aminlou M. Vitamin D serum levels in allergic rhinitis: any difference from normal population? Asia Pac Allergy. 2012 Jan;2(1):45-8.

13. Schauber J, Gallo RL. Vitamin D deficiency and asthma: not a strong link--yet. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:782–783.

14. Clifford RL, Knox AJ. Vitamin D-a new treatment for airway remodelling in asthma? Br J Pharmacol. 2009;158:1426–1428. [PMC free article] [PubMed]

15. . Sidbury R, Sullivan AF, Thadhani RI, Camargo CA., Jr Randomized controlled trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in Boston: a pilot study. Br J Dermatol. 2008;159:245–247.

16. Hollis BW. Assessment of vitamin D status and definition of a normal circulating range of 25-hydroxyvitamin D. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008;15:489–494.

17. Searing DA, Zhang Y, Murphy JR, Hauk PJ, Goleva E, Leung DY. Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use. J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):995-1000. Epub 2010 Apr 9.

18. Arshi S, Ghalehbaghi B, Kamrava SK, Aminlou M. Vitamin D serum levels in allergic rhinitis: any difference from normal population? Asia Pac Allergy. 2012 Jan;2(1):45-8.