Η βιταμίνη D3 αντιπροσωπεύει ένα βασικό παράδειγμα διατροφογονιδιωματικής (nutrigenomics). Η διατροφογονιδιωματική μελετά πώς περιβαλλοντικοί παράγοντες,

Michael D. Daras, MD, Neurologist, Professor of Neurology at Columbia University Irving Medical Center (CUMC) 710 West 168th Street New York, NY 10032, (646) 426-3876

Δρ Καραγεωργίου Κλημεντίνη Ε. Ιατρός, Νευρολόγος, Διευθύντρια Νευρολογικής Κλινικής, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών. Ιατρείο:Λεωφόρος Βασιλίσσης Σοφίας 51, Αθήνα - Χίλτον, 10676, Τηλ. 2107210482

Δρ Αναστάσιος Σπαντιδέας, Ιατρός, Ειδικός Παθολόγος, Κλινικός Φαρμακολόγος Μυστρά 20, Άνω Γλυφάδα, Τηλ.210-9614582

Αυτός ο μεταβολίτης επηρεάζει άμεσα το επιγονιδίωμα (epigenome) και το μεταγραφικό ή μεταφράφωμα (transcriptome) σε χιλιάδες τόπους (loci) μέσα στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Η βιταμίνη D είναι σημαντική, τόσο για τον κυτταρικό μεταβολισμό, όσο και για την ανοσία, καθώς ελέγχει την ομοιόσταση του ασβεστίου και ρυθμίζει την απόκριση του εγγενούς και του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος. 

Σε επαρκή έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία B, οι άνθρωποι μπορούν να συνθέσουν ενδογενώς τη βιταμίνη D3 στο δέρμα τους, αλλά ο σημερινός τρόπος ζωής συχνά κάνει το μόριο της D3 μια πραγματική βιταμίνη και μικροθρεπτικό συστατικό που πρέπει να προσλαμβάνεται με την καθημερινή διατροφή ή με συμπλήρωμα διατροφής.

 Η μοριακή απόκριση του κάθε ατόμου στη βιταμίνη D απαιτεί εξατομικευμένη συμπληρωματική λήψη βιταμίνης D3, προκειμένου να επιτευχθούν βελτιστοποιημένα κλινικά οφέλη για την πρόληψη της οστεοπόρωσης, της σαρκοπενίας, των αυτοάνοσων ασθενειών και πιθανώς διαφορετικών τύπων καρκίνου ^[1]. 

Η βιταμίνη D είναι ένα σεκοστεροειδές δηλαδή είναι ένας τύπος στεροειδούς με "σπασμένο" δακτύλιο  και προορμόνη που μπορεί να ληφθεί από ορισμένα τρόφιμα (ψάρια, μανιτάρια), ως βιταμίνη D 2 ή D 3 . Όμως η κύρια πηγή της είναι η ενδογενής παραγωγή της στο δέρμα, υπό την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας Β (290-315 nm) και έντασης τουλάχιστον 18 mJ/cm 2 ^[2]. Έτσι παράγεται η προβιταμίνη D 3 από την 7-δεϋδροχοληστερόλη, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε βιταμίνη D 3 (χοληκαλσιφερόλη) με τη θερμότητα του σώματος ^{[2, 3]}. 

Μόλις φτάσει στο αίμα της κυκλοφορίας, η βιταμίνη D 3 συνδέεται κυρίως με την πρωτεΐνη που δεσμεύει τη βιταμίνη D (DBP) και μεταφέρεται στο ήπαρ όπου μετατρέπεται στον κύριο μεταβολίτη της την καλσιδιόλη (25-υδροξυβιταμίνη D 3 ή 25(OH)D3) μέσω υδροξυλίωσης υπό την επίδραση της 25-υδροξυλάσης βιταμίνης D3 CYP2R1 , CYP27A1 ή CYP27B1 και όλων των μελών της οικογένειας ενζύμων του κυτοχρώματος P450 ^[4,5]. 

Η 25(OH)D 3 είναι η κύρια εργαστηριακή παράμετρος για να κρίνουμε την κατάσταση της βιταμίνης D ενός ατόμου. Συγκεντρώσεις της 25(OH)D 3  <20 ng/ml (1ng/ml = 2,5 nmol/l) θεωρούνται ως έλλειψη της βιταμίνης D, ενώ ως ανεπάρκεια θεωρούνται τα επίπεδα 21 έως 29 ng/ml. Ως επάρκεια της βιταμίνης D3 θεωρείται η συγκέντρωση των 30-100 ng/mL (75 - 249 nmol/L) ^{[6, 7]}.

Τα τρέχοντα στοιχεία δείχνουν ότι η λήψη ενός συμπληρώματος βιταμίνης D3 για τη διατήρηση του επιπέδου συγκέντρωσης της 25(OH)D3 στον ορό, τουλάχιστον 30 ng/mL (προτιμώμενο εύρος 40–60 ng/mL), μπορεί να βοηθήσει στη μείωση του κινδύνου λοίμωξης από τον COVID-19. Γενικά, για τη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας από COVID-19 θεωρούνται ως ιδανικά επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 τα 40-60 ng/ml ^[8].

.

 Η 25 (OH)D3 μεταβολίζεται σε διάφορους ιστούς (κυρίως στους νεφρούς) προς το  βιολογικά πιο δραστικό μεταβολίτη της βιταμίνης D3, που συμπεριφέρεται ως ορμόνη, την καλσιτριόλη (1,25-διυδροξυβιταμίνη D3 ή 1,25(OH)2 D3) με άλλη υδροξυλίωση στη θέση 1α από το ένζυμο CYP27A1 ή το CYP27B1 ^{[4, 5]}. 

Εκτός από τη ρύθμιση του μεταβολισμού του ασβεστίου, το 1,25(OH)2D3 έχει πολλαπλά πλειοτροπικά αποτελέσματα, ιδιαίτερα στο ανοσοποιητικό σύστημα, δρώντας ανοσοτροποιητικά και ανοσοπροστατευτικά. Γι’ αυτό και χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο, όχι μόνο για την προφύλαξη, αλλά και για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών ^{[3, 9, 10]}.

 Συγκεκριμένα, η δέσμευση της 1,25(OH)2 D3 στον υποδοχέα βιταμίνης D (VDR) έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των βοηθητικών Β και Τ (Th) λεμφοκυττάρων, προάγοντας τη μετατόπιση μιας φλεγμονώδους κατάστασης σε μια πιο ανεκτική ανοσοποιητική κατάσταση, η οποία μπορεί να εξηγήσει τις προστατευτικές επιδράσεις της βιταμίνης D έναντι των αυτοάνοσων νοσημάτων ^[11].

Με πρόσφατες έρευνες έχει βρεθεί ότι υπάρχουν και εναλλακτικές οδοί του μεταβολισμού της βιταμίνης D3 με τη μεσολάβηση του μιτοχονδριακού ενζύμου CYP11A1 το οποίο είναι ικανό να υδροξυλιώνει την πλευρική αλυσίδα της βιταμίνης D2/D3. ^[12-14].

Το κύριο προϊόν αυτών των αντιδράσεων είναι η 20-υδροξυβιταμίνη D 3 [20(OH)D3], η οποία έχει 20-30 φορές χαμηλότερη συγκέντρωση από την 25(OH)D 3 στον ανθρώπινο ορό ^{[12, 14]} και είναι το αρχικό υπόστρωμα για τον σχηματισμό περαιτέρω υδροξυ-παραγώγων όπως 20,23(OH)2D3 , 17,20,23 (OH)3D3 ή 20,22(OH)2D3  ^[15].

Αυτοί οι μη κλασικοί μεταβολίτες της βιταμίνης D δρουν επίσης ως ορμόνες: εκτός του ότι είναι μερικοί αγωνιστές του VDR, έχουν υψηλή συγγένεια ως αγωνιστές του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου (AhR) ^[16]και ως αντίστροφοι αγωνιστές των ορφανών υποδοχέων που σχετίζονται με το ρετινοειδές (ROR) α και γ ^{[16, 17]}. Συγκεκριμένα, το CYP11A1 εκφράζεται σε κύτταρα του ανοσοποιητικού[18] και τα RORα και RORγ εκφράζονται από φλεγμονώδη κύτταρα Th17, στα οποία ρυθμίζουν συνεργικά τη διαφοροποίηση και την παραγωγή φλεγμονώδους κυτοκίνης ^[19]. 

Οι προερχόμενες από Th17 κυτοκίνες, ιδίως η ιντερλευκίνη (IL)17, έχουν εμπλακεί στην αιτιολογία αυτοάνοσων διαταραχών όπως η ψωρίαση^[20] και σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ)^[21]. 

Επιπλέον, πολυμορφισμοί απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) του γονιδίου RORA έχουν συσχετιστεί με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ)^[22]. 

Η δέσμευση της 1,25(OH)2D3 , της 20(OH)D και άλλων υδροξυ-μεταβολιτών της βιταμίνης D, τόσο στο RORα όσο και στο RORγ έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της ΙL17, παρέχοντας έτσι έναν άλλο μηχανισμό διαφορετικό από το VDR που σηματοδοτεί πώς η βιταμίνη D μπορεί να προστατεύσει ή να ανακουφίσει τα συμπτώματα των αυτοάνοσων νοσημάτων.

Για περίπου 15 χρόνια, ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα, ιδιαίτερα με σκλήρυνση κατά πλάκας, αντιμετωπίζονται επιτυχώς χρησιμοποιώντας ένα πρωτόκολλο βιταμίνης D υψηλής δόσης. Επειδή αυτή η μέθοδος αναπτύχθηκε από τον Καθ. Δρ. Cicero Coimbra στο Σάο Πάολο της Βραζιλίας, αναφέρεται συχνά ως «πρωτόκολλο Coimbra». Στη Γερμανία χρησιμοποιείται από το 2016. Βάση του πρωτοκόλλου της Κοΐμπρα βρίσκεται η υπόθεση μιας μη κληρονομικής, αλλά επίκτητης μορφής αντοχής στη βιταμίνη D.^[23].

Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της επίκτητης αντοχής στη βιταμίνη D, εάν υπάρχει, θα ήταν η αυξημένη συγκέντρωση παραθορμόνης  (PTH) παρά το γεγονός ότι τα επίπεδα 25(OH)D3 βρίσκονται στο ιδανικό εύρος και επομένως υποδηλώνουν επαρκή παραγωγή 1,25(OH)2D3. 

Ένας βασικός ρόλος της 1,25(OH)2D3 είναι η ενίσχυση της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου. Εάν οι συγκεντρώσεις ιονισμένου ασβεστίου στο αίμα είναι χαμηλές, οι παραθυρεοειδείς αδένες απελευθερώνουν παραθορμόνη (PTH) που διεγείρει την απελευθέρωση ασβεστίου από τα οστά. 

Επιπλέον, η PTH αυξάνει τη μετατροπή της 25(OH)D3 σε 1,25(OH)2D3 στους νεφρούς με επακόλουθη απελευθέρωσή της στην κυκλοφορία. Η PTH αναστέλλει επίσης τη σωληναριακή επαναρρόφηση των φωσφορικών αλάτων, η οποία με τη σειρά της μειώνει την ποσότητα των αδιάλυτων στο νερό αλάτων ασβεστίου-φωσφορικού και έτσι αυξάνει τις συγκεντρώσεις ιονισμένου ασβεστίου. Με αυτόν τον τρόπο, η PTH αποτελεί έναν μηχανισμό άμεσης ανάδρασης (αλληλορρύθμισης) εντός του συστήματος της βιταμίνης D.

Η PTH και η βιταμίνη D είναι δύο κύριοι ρυθμιστές των μεταλλικών ιχνοστοιχείων. Και τα δύο αυτά μόρια παίζουν κρίσιμους ρόλους στη διατήρηση της ομοιόστασης του ασβεστίου και των φωσφορικών αλάτων, καθώς και στην ανάπτυξη και διατήρηση της υγείας των οστών. 

Η PTH και η βιταμίνη D σχηματίζουν έναν αυστηρά ελεγχόμενο κύκλο ανάδρασης ή παλίνδρομης αλληλορρύθμισης, με την PTH να είναι ο κύριος διεγέρτης της σύνθεσης της βιταμίνης D στα νεφρά, ενώ η βιταμίνη D ασκεί αρνητική ανατροφοδότηση στην έκκριση PTH.

Η κύρια λειτουργία της PTH είναι η κυκλοφορία του ιονισμένου ασβεστίου. Οι επιδράσεις της PTH στο έντερο, τα νεφρά και τα οστά χρησιμεύουν για τη διατήρηση του ασβεστίου του ορού σε περιορισμένο εύρος τιμών. Η PTH έχει αμοιβαία επίδραση στον μεταβολισμό των φωσφορικών αλάτων. Αντίθετα, η βιταμίνη D έχει διεγερτική επίδραση, τόσο στην ομοιόσταση του ασβεστίου, όσο και των φωσφορικών, παίζοντας βασικό ρόλο στην παροχή επαρκών ανόργανων στοιχείων για τον φυσιολογικό σχηματισμό οστών. 

Και οι δύο ορμόνες δρουν σε συνεννόηση με τις πιο πρόσφατα ανακαλυφθείσες FGF23 και κλοθώ (klotho), ορμόνες που εμπλέκονται κυρίως στον μεταβολισμό των φωσφορικών, οι οποίες συμμετέχουν επίσης σε αυτό το στενά συνδεδεμένο κύκλωμα ανάδρασης ή αλληλεπίδρασης. 

Μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζουν πρόσφατες μελέτες που καταδεικνύουν τις επιδράσεις τόσο της PTH όσο και της βιταμίνης D στο καρδιαγγειακό σύστημα. Ο υπερπαραθυρεοειδισμός και η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχουν εμπλακεί σε μια ποικιλία καρδιαγγειακών διαταραχών, όπως η υπέρταση, η αθηρωματοσκλήρυνση, η αγγειακή ασβεστοποίηση και η νεφρική ανεπάρκεια. Και οι δύο ορμόνες έχουν άμεσες επιδράσεις στο ενδοθήλιο, την καρδιά και άλλες αγγειακές δομές. Το πώς αυτές οι επιδράσεις της PTH και της βιταμίνης D συνδέονται με τη ρύθμιση του σχηματισμού οστών αποτελούν αντικείμενο εντατικής έρευνας ^[24].

 Ένα φυσιολογικό επίπεδο 25 (OH)D3 θα πρέπει επομένως να μπορεί να καταστέλλει την PTH στο κατώτερο τρίτο του εύρους αναφοράς. Με άλλα λόγια: Εάν τα επίπεδα 25(OH)D3 είναι υψηλά, η PTH θα πρέπει να είναι χαμηλή και αντίστροφα. Σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα, αυτή η αγκύλη παλίνδρομης αλληλορρύθμισης διαταράσσεται. 

Συνοπτικά, η αιτιολογία της επίκτητης αντοχής στη βιταμίνη D αποδίδεται στους πολυμορφισμούς των γονιδίων μέσα στο σύστημα της βιταμίνης D και αυτά αποτελούν τη βάση για μια ευαισθησία προς την ανάπτυξη αντίστασης στη βιταμίνη D και, ως εκ τούτου, για τη δημιουργία αυτοάνοσων νοσημάτων. 

Μερικοί αποκλεισμοί του υποδοχέα βιταμίνης D μέσω παθογόνων μικροοργανισμών, γλυκοκορτικοειδών (χρόνιο στρες) και – υποθετικά – περιβαλλοντικών τοξινών όπως τα βαρέα μέταλλα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με μια τέτοια ευαισθησία έτσι ώστε να εμφανιστεί αντίσταση στη βιταμίνη D. Τέλος, η χαμηλή έκθεση στον ήλιο και η γήρανση, που σχετίζονται και με αυτοάνοσα νοσήματα, θα επιδεινώσουν περαιτέρω αυτήν την κατάσταση (Σχήμα 1).

Σχήμα 1: Η αιτιολογία της επίκτητης αντοχής στη βιταμίνη D. Οι πολυμορφισμοί των γονιδίων μέσα στο σύστημα της βιταμίνης D αποτελούν τη βάση για μια ευαισθησία προς την ανάπτυξη αντίστασης στη βιταμίνη D και, ως εκ τούτου, για αυτοάνοσα νοσήματα. Μερικοί αποκλεισμοί του υποδοχέα βιταμίνης D μέσω παθογόνων μικροοργανισμών, γλυκοκορτικοειδών (χρόνιο στρες) και – υποθετικά – περιβαλλοντικών τοξινών όπως τα βαρέα μέταλλα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με μια τέτοια ευαισθησία έτσι ώστε να εμφανιστεί αντίσταση στη βιταμίνη D. Τέλος, η χαμηλή έκθεση στον ήλιο και η γήρανση, που σχετίζονται και με αυτοάνοσα νοσήματα, θα επιδεινώσουν περαιτέρω αυτήν την κατάσταση ^[23].

Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις, ο καθηγητής Coimbra πρότεινε την υπόθεση της αντοχής στη βιταμίνη D. Αυτό επιβεβαιώθηκε κλινικά κατά τη θεραπεία ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας με το λεγόμενο πρωτόκολλο Coimbra, στο οποίο μπορεί να χορηγηθούν με ασφάλεια ημερησίως δόσεις της βιταμίνης D3 που φτάνουν έως και τις 1000 IU ανά kg σωματικού βάρους. 

ΒιβλιογραφικήΤεκμηρίωση

1.Carlberg C. Nutrigenomics of Vitamin D.Nutrients. 2019 Mar 21;11(3):676. 

2. Matsuoka LY, Wortsman J, Haddad JG, Hollis BW. In vivo threshold for cutaneous synthesis of vitamin D3. J Lab Clin Med (1989) 114:301–5. [PubMed] [Google Scholar]

3. Gröber U, Spitz J, Reichrath J, Kisters K, Holick MF. Vitamin D: Update 2013. From rickets prophylaxis to general preventive healthcare. Dermatoendocrinol (2013) 5:331–47.  10.4161/derm.26738 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Sawada N, Sakaki T, Ohta M, Inouye K. Metabolism of vitamin D3 by human CYP27A1. Biochem Biophys Res Commun (2000) 273:977–84.  10.1006/bbrc.2000.3050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Jones G, Prosser DE, Kaufmann M. Cytochrome P450-mediated metabolism of vitamin D. J Lipid Res (2014) 55:13–31.  10.1194/jlr.R031534 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Holick MF. Vitamin D: a D-Lightful health perspective.  Nutr Rev. 2008 Oct;66(10 Suppl 2):S182-94. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00104.x.

7. Holick MF. Vitamin D status: measurement, interpretation, and clinical application. Ann Epidemiol. 2009 Feb;19(2):73-8. doi: 10.1016/j.annepidem.2007.12.001. Epub 2008 Mar 10.

8. Bae JH, Choe HJ, Holick MF, Lim S. Association of vitamin D status with COVID-19 and its severity : Vitamin D and COVID-19: a narrative review.Rev Endocr Metab Disord. 2022 Jan 4:1-21

9 Gröber U, Kisters K, Spitz J, Adamietz IA. Vitamin D in der onkologischen Intervention: Update 2015. Dtsch Z Für Onkol (2015) 47:173–7. 10.1055/s-0035-1547572 [CrossRef] [Google Scholar]

10. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Aliano JL, et al. . Evidence that vitamin d supplementation could reduce risk of influenza and covid-19 infections and deaths. Nutrients (2020) 12:988.  10.3390/nu12040988 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Murdaca G, Tonacci A, Negrini S, Greco M, Borro M, Puppo F, et al. . Emerging role of vitamin D in autoimmune diseases: An update on evidence and therapeutic implications. Autoimmun Rev (2019) 18:102350.  10.1016/j.autrev.2019.102350 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Slominski AT, Kim T, Shehabi HZ, Semak I, Tang EKY, Nguyen MN, et al. . In vivo evidence for a novel pathway of vitamin D3 metabolism initiated by P450scc and modified by CYP27B1. FASEB J (2012) 26:3901–15.  10.1096/fj.12-208975 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Slominski AT, Kim TK, Shehabi HZ, Tang EKY, Benson HAE, Semak I, et al. . In vivo production of novel vitamin D2 hydroxy-derivatives by human placentas, epidermal keratinocytes, Caco-2 colon cells and the adrenal gland. Mol Cell Endocrinol (2014) 383:181–92.  10.1016/j.mce.2013.12.012 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Slominski AT, Kim TK, Li W, Postlethwaite A, Tieu EW, Tang EKY, et al. . Detection of novel CYP11A1-derived secosteroids in the human epidermis and serum and pig adrenal gland. Sci Rep (2015) 5:14875.  10.1038/srep14875 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Slominski AT, Li W, Kim TK, Semak I, Wang J, Zjawiony JK, et al.  Novel activities of CYP11A1 and their potential physiological significance. J Steroid Biochem Mol Biol (2015) 151:25–37.  10.1016/j.jsbmb.2014.11.010 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16.Slominski AT, Kim TK, Janjetovic Z, Brożyna AA, Żmijewski MA, Xu H, et al. . Differential and overlapping effects of 20,23(OH)2 D3 and 1,25(OH)2 D3 on gene expression in human epidermal keratinocytes: Identification of AHR as an alternative receptor for 20,23(OH)2 D3. Int J Mol Sci (2018) 19:3072.  10.3390/ijms19103072 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Slominski AT, Kim TK, Takeda Y, Janjetovic Z, Brozyna AA, Skobowiat C, et al. . RORα and ROR γ are expressed in human skin and serve as receptors for endogenously produced noncalcemic 20-hydroxy- and 20,23-dihydroxyvitamin D. FASEB J (2014) 28:2775–89.  10.1096/fj.13-242040 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Slominski AT, Kim TK, Hobrath JV, Oak ASW, Tang EKY, Tieu EW, et al. . Endogenously produced nonclassical vitamin D hydroxy-metabolites act as “biased” agonists on VDR and inverse agonists on RORα and RORγ. J Steroid Biochem Mol Biol (2017) 173:42–56.  10.1016/j.jsbmb.2016.09.024 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Slominski RM, Tuckey RC, Manna PR, Jetten AM, Postlethwaite A, Raman C, et al. . Extra-adrenal glucocorticoid biosynthesis: implications for autoimmune and inflammatory disorders. Genes Immun (2020) 21:150–68.  10.1038/s41435-020-0096-6 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Yang XO, Pappu BP, Nurieva R, Akimzhanov A, Kang HS, Chung Y, et al. . T Helper 17 Lineage Differentiation Is Programmed by Orphan Nuclear Receptors RORα and ORγ. Immunity (2008) 28:29–39.  10.1016/j.immuni.2007.11.016 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20.Peiser M. Role of Th17 cells in skin inflammation of allergic contact dermatits. Clin Dev Immunol (2013) 2013:261037.  10.1155/2013/261037 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21.Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ, Palace J, Newcombe J, Esiri MM, et al. . Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis. Am J Pathol (2008) 172:146–55. 10.2353/ajpath.2008.070690 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Eftekharian MM, Noroozi R, Sayad A, Sarrafzadeh S, Toghi M, Azimi T, et al. RAR-related orphan receptor A (RORA): A new susceptibility gene for multiple sclerosis. J Neurol Sci (2016) 369:259–62.  10.1016/j.jns.2016.08.045 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Lemke D, Klement RJ, Schweiger F, Schweiger B, Spitz J.Vitamin D Resistance as a Possible Cause of Autoimmune Diseases: A Hypothesis Confirmed by a Therapeutic High-Dose Vitamin D Protocol.FrontImmunol. 2021 Apr 7;12:655739

24.Khundmiri SJ, Murray RD, Lederer E.PTHand Vitamin D. ComprPhysiol. 2016 Mar 15;6(2):561-601.