Ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα της διεθνούς δημόσιας υγείας είναι η λοίμωξη από το Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης. Το ένα τρίτο του παγκόσμιου πληθυσμού πρόκειται να αναπτύξει λανθάνουσα φυματίωση.

Αν και στην παθολογική φυσιολογία της φυματίωσης υπάρχουν ακόμη κενά, ως λανθάνουσα φυματίωση ορίζεται η λοίμωξη από το Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης που αποδεικνύεται ανοσολογικά και αποτελεί τη συνέχεια μεταξύ της αυτοθεραπείας, της ασυμπτωματικής νόσου και της ενεργής νόσου της φυματίωσης [34].

Δρ Γεώργιος Ν. Kαραχάλιος Ιατρός, Ειδικός Παθολόγος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Διευθυντής της Β΄Παθολογικής Κλινικής του Θριάσσειου Γενικού Νοσοκομείου, Ελευσίνος. ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Κλινική παθολογία, Λοιμώδη Νοσήματα, Κλινική Φαρμακολογία, Συμπληρωματική Ιατρική, Ιατρική Διατροφολολογία, Βιταμίνη D

Δρ Αναστάσιος Σπαντιδέας, Ιατρός, Ειδικός Παθολόγος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών. ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Εσωτερική Παθολογία, Κλινική Φαρμακολογία, , Συμπληρωματική Ιατρική, Ιατρική Διατροφολογία, Περιβαλλοντική Ιατρική, Βιταμίνη D.

Αυτή είναι μια κατάσταση, κατά την οποία τα άτομα μολύνονται από 

ενδοκυττάρια βακτηρίδια χωρίς να εμφανίζουν ενεργό νόσο, αλλά βρίσκονται σε κίνδυνο επανενεργοποίησης της νόσου, σε περίπτωση κατάρρευσης του ανοσοποιητικού τους συστήματος [1]. 

Σύμφωνα με τις αναφορές της WHO, το 2010, 1.4 εκατομμύρια θάνατοι είχαν σχέση με τη φυματίωση, παγκοσμίως [2].

Η συχνότητα της φυματίωσης παγκοσμίως κατά το 2010 ήταν 8.8 εκατομμύρια περιπτώσεις (128 περιπτώσεις/100,000 κατοίκους), από αυτές τις περιπτώσεις το 59% ανιχνεύτηκαν στην Ασία και το 26% στην Αφρική [2]. 

Είναι γενικά παραδεκτό ότι οι πρωτοπαθείς λοιμώξεις με το Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης προκαλούν ενεργή νόσο στο 10%, όσων έχουν μολυνθεί [3]. Στην πλειοψηφία των μολυνθέντων προσώπων το Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης υπάρχει σε λανθάνουσα κατάσταση μέσα στους πνεύμονές τους, εντός σχηματισμών που λέγονται κοκκιώματα. Υπ’αυτήν την έννοια οι ανοσομηχανισμοί του ξενιστή συμμετέχουν στην πρόληψη της εξέλιξης της νόσου, ενώ τα ανοσοκατεσταλμένα άτομα βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο επανενεργηοποίησης της νόσου [3, 4].

Παρά την υπάρχουσα γνώση που αφορά την παθογένεση της φυματίωσης, αυτή η νόσος παραμένει μια από τις σημαντικότερες αιτίες θνησιμότητας παγκοσμίως. Μεταξύ των σοβαρών παραγόντων κινδύνου πρόκλησης της νόσου περιλαμβάνεται η φτώχια, η λοίμωξη HIV και η κακή διατροφή [5]. 

Ο επηρεασμός της θεραπείας της φυματίωσης από τη βιταμίνη D3

Ο όρος βιταμίνη D σημαίνει τη βιταμίνη D2 (φυτικής προέλευσης) και τη βιταμίνη D3 (παράγεται μέσω φωτοσύνθεσης στο δέρμα, και τη συμπληρωματική λήψη από το στόμα βιταμίνης D3).

H βιταμίνη D επηρεάζει την ανοσοαπόκριση προς τη φυματίωση, ενώ η έλλειψη της βιταμίνης D3 [επίπεδα της 25(ΟΗ)D3 στον ορό <20ng/ml] έχει συσχετιστεί με αύξηση του κινδύνου πρόκλησης φυματίωσης σε διάφορους πληθυσμούς [6]. 

Πράγματι, έχει αναφερθεί ότι μεταξύ των πασχόντων από φυματίωση υπάρχει έλλειψη της βιταμίνης D και ότι οι πολυμορφισμοί του υποδοχέα της βιταμίνης D σχετίζονται με προδιάθεση για μόλυνση από το Μυκοβακτηρίδιο της Φυματίωσης [7].

Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D3 [επίπεδα της 25(OH)D3 στον ορό μεταξύ των 20-30ng/ml] είναι συνηθισμένη στις βιομηχανοποιημένες και τις αναπτυσσόμενες χώρες. Πρόσφατες μελέτες έχουν περιγράψει ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης D3 σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο ενεργής φυματίωσης [8].

 Η υποβιταμίνωση D στα άτομα που έχουν μολυνθεί με τον ανθρώπινο ιό της ανοσοανεπάρκειας τύπου-1 [human immunodeficiency virus type-1 (HIV)] σχετίζεται με ταχύτερη εξέλιξη της νόσου και αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης από το Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης [9].  

Η επίπτωση της έλλειψης ή της ανεπάρκειας βιταμίνης D σε ασθενείς με ενεργή φυματίωση

Όπως προαναφέρθηκε η έλλειψη και η ανεπάρκεια της βιταμίνης D σχετίζεται με την ανάπτυξη της φυματίωσης [25]. Οι υπάρχουσες εργαστηριακές έρευνες περιγράφουν ένα μηχανισμό αυτής της σύνδεσης, που βασίζεται στο εύρημα, ότι οι μεταβολίτες της βιταμίνης D ρυθμίζουν την έκφραση της καθελισιδίνης [cathelicidin (LL-37)], η οποία είναι ένα ενδογενές αντιμικροβιακό πεπτίδιο, που ανευρίσκεται στα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα με δραστηριότητα κατά του Μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης.[10]. 

Ο Yamshchikov AV, και οι συνεργάτες (2010) επέδειξαν ότι η επίπτωση της ανεπάρκειας της βιταμίνης D σε ασθενείς με ενεργή φυματίωση ήταν 86% (n = 95) με μια μέση βασική γραμμή συγκέντρωσης της 25(OH)D στον ορό τα 20.4 ng/mL. Παράγοντες που είχαν σχέση με την ανεπάρκεια της βιταμίνης D ήταν η μαύρη φυλή και ο εσώκλειστος τρόπος ζωής στις κατοικίες. Τα μέσα επίπεδα συγκέντρωσης της καθελισιδίνης (LL-37) στο πλάσμα ήταν 49.5 plusmn 23.8 ng/mL.

 Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις της LL-37 σχετίζονταν με την θετικότητα οξεάντοχων βακίλων στα πτυελικά επιχρίσματα και την ελάττωση του σωματικού βάρους κατά 10% του ιδεώδους.

Η κατάσταση της βιταμίνης D στα άτομα που μελετήθηκαν δεν σχετιζόταν με τις συγκεντρώσεις της LL-37 στον ορό [10]. 

Γενετική ποικιλότητα και η ανάπτυξη της ενεργής φυματίωσης

Η γενετική ποικιλότητα μπορεί να επηρεάσει την προδιάθεση του ξενιστή στο να αναπτύξει ενεργή φυματίωση και ανταπόκριση στη θεραπεία. Δεν έχουν εξαχθεί ακόμη συμπεράσματα από τις μελέτες της εξέτασης της σχέσης μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών και ιδιαίτερατης γονιδιακής κωδικοποίησης για τον υποδοχέα της βιταμίνης D ,της προδιάθεσης για τη φυματίωση και της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Παρά τούτο υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις διαθέσιμες που δικαιολογούν την εκτέλεση ευρύτερων επιδημιολογικών μελετών με στόχο τον εντοπισμό πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των πολυμορφισμών του υποδοχέα της βιταμίνης D και των επιπέδων της βιταμίνης D. [11]. 

Η επίδραση της βιταμίνης D στην έμφυτη και την επίκτητη ανοσία

Η βιταμίνη D, η οποία ασκεί το αποτέλεσμά της μέσω του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR), είναι γνωστή για τις ισχυρές ανοσοτροποποιητικές της δραστηριότητες. Επίσης είναι γνωστές, από σειρές ανακοινώσεων, οι σχέσεις μεταξύ των χαμηλών επιπέδων της βιταμίνης D και της αύξησης του κινδύνου εκδήλωσης φυματίωσης [12]. 

H βιταμίνη D παίζει ένα μείζονα ρόλο στην οστική πυκνότητα και στην ομοιοστασία του ασβεστίου. Εκτός από αυτή την κλασσική οστεοπροστατευτική δράση της, η ενεργή μορφή της βιταμίνης D [1,25-διυδρόξυβιταμίνη D ή 1,25(OH)2D] επηρεάζει τις λειτουργίες της έμφυτης και της προσαρμοστικής ή επίκτητης ανοσίας μέσω του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR), ο οποίος υπάρχει σε ποικίλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι ελλείψεις της βιταμίνης D έχουν σχετιστεί με την ανάπτυξη της φυματίωσης, που οφείλεται στο Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης. [13].  

Η ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες της βιταμίνης D ασκούν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της υγείας του αναπνευστικού συστήματος, του δέρματος και πιθανόν του εντέρου. Ένας αριθμός αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως η πολλαπλή σκλήρυνση, ο διαβήτης Τύπου Ι, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η ρευματοειδής αρθρίτιδα σχετίζονται με την έλλειψη της βιταμίνης D. 

Η βιταμίνη D θα μπορούσε να έχει έναν σημαντικό ρόλο στην πρόληψη και την πιθανή θεραπεία αυτών των καταστάσεων. Παρά τούτο, πολλές από τις τρέχουσες γνώσεις γιαυτές τις καταστάσεις, μέχρι σήμερα, σχετίζονται με τη βασική επιστήμη και την επιδημιολογική έρευνα. Για να ληφθούν τελικές θεραπευτικές αποφάσεις χρειάζεται να ολοκληρωθούν και να ανακοινωθούν τα αποτελέσματα διπλών τυφλών τυχαιοποημένων ερευνών, για να καθοδηγηθούν περαιτέρω πως θα δράσουν οι κλινικοί που θεραπεύουν λοιμώδεις και αυτοάνοσες νόσους. [14]. 

Οι αντιμικροβιακές δράσεις της βιταμίνης D 

Στην πρό των αντιβιοτικών εποχή, η φυματίωση του δέρματος θεραπευόταν με υπεριώδη ακτινοβολία. Στη δεκαετία του 1920 η πνευμονική φυματίωση θεραπευόταν επιτυχώς με τακτική έκθεση στον ήλιο. Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, η βασική εργαστηριακή έρευνα των αντιμικροβιακών δράσεων της βιταμίνης D έριξαν φως σ’αυτές τις ιστορικές παρατηρήσεις. 

Η βιταμίνη D παίζει κρίσιμο ρόλο στο σύστημα της έμφυτης ανοσίας μέσω της παραγωγής αντιμικροβιακών πεπτιδίων, ιδιαίτερα της καθελισιδίνης, που ασκεί δραστηριότητα κατά του Μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης [14, 15]. Η καθελισιδίνη φονεύει τα μη ιογενή παθογόνα, δημιουργώντας πόρους στις κυτταρικές μεμβράνες των βακτηριδίων. 

Οι μεταβολίτες της βιταμίνης D ρυθμίζουν την έκφραση της καθελισιδίνης , όπως τούτο έχει αποδειχτεί με εργαστηριακές μελέτες [15]. 

Γενετική προδιάθεση και ο κίνδυνος εκδήλωσης φυματίωσης

Η γενετική ποικιλότητα μπορεί να επηρεάσει την προδιάθεση του ξενιστή στο να αναπτύξει ενεργή φυματίωση και ανταπόκρισή της στη θεραπεία. Οι μελέτες που εξετάζουν τη σχέση μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών και ιδιαίτερα του γονιδίου κωδικοποίησης του υποδοχέα της βιταμίνης D , της προδιάθεσης προς τη φυματίωση και της ανταπόκρισης της θεραπείας για τη φυματίωση δεν είναι τελειωτικές. 

Παρά τούτο, υπάρχουν διαθέσιμες επαρκείς ενδείξεις, που δικαιολογούν τη διενέργεια ευρύτερων επιδημιολογικών μελετών με στόχο τον εντοπισμό των πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των πολυμορφισμών του υποδοχέα της βιταμίνης D και των επιπέδων της βιταμίνης D στον ανθρώπινο οργανισμό. [11]. 

Η γενετική προδιάθεση του ξενιστή έχει θεωρηθεί ως μία από τις σημαντικότερες εξηγήσεις για τις διαφορές που υπάρχουν μεταξύ των ατόμων, που αφορούν τον κίνδυνο να εκδηλώσουν φυματίωση. Το γονίδιο του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) έχει μελετηθεί ως υποψήφιος τόπος, λόγω των γενετικών πολυμορφισμών, που επηρεάζει τη δραστηριότητα του υποδοχέα και στη συνέχεια τον επακόλουθο καταρράκτη αποτελεσμάτων που προκαλούνται με τη μεσολάβηση της βιταμίνης D [15].  

Ο Gao L, και οι συνεργάτες (2010) ανασκόπησαν τις δημοσιευθείσες μελέτες για τους πολυμορφισμούς του υποδοχέα της βιταμίνης D και της προδιάθεσης προς τη φυματίωση , μέχρι τις 15 Απριλίου του 2009 και ποσοτικά συνόψισαν τις σχέσεις των πιο μελετημένων πολυμορφισμών (FokI, TaqI, ApaI και BsmI), χρησιμοποιώντας τη μετά-ανάλυση. 

Ανασκοπώντας 23 επιλεγμένες μελέτες, παρατήρησαν ετερογενή αποτελέσματα, τα οποία μπορεί να ερμηνευθούν μερικώς από τις διαφορές μεταξύ των πληθυσμών. Μεταξύ των Ασιατών, ο γονότυπος FokI ff έδειξε μια σαφή θετική συσχέτιση (OR 2.0, 95%CI 1.3-3.2), ενώ ο γονότυπος BsmI bb έδειξε μια σημαντική αντίστροφη σχέση (OR 0.5, 95%CI 0.4-0.8 ). Οι πολυμορφισμοί TaqI και ApaI παρουσίασαν οριακά σημαντικές συσχετίσεις. Παρά τούτο, όλοι οι πολυμορφισμοί δεν είχαν σημαντική σχέση με τη φυματίωση μεταξύ των Αφρικανών και των Νοτιο-Αμερικανών. 

Η συσχέτιση των πολυμορφισμών του υποδοχέα της βιταμίνης D με τον κίνδυνο της φυματίωσης σ’αυτές τις αναλύσεις υποστηρίζει την υπόθεση, ότι η έλλειψη βιταμίνης D θα μπορούσε να παίξει ένα ρόλο, ως παράγοντας κινδύνου, κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης της φυματίωσης [16]. 

H βιταμίνη D και η θεραπεία της φυματίωσης

Κατά την εποχή, πρό των αντιβιοτικών, θεραπεία εκλογής της φυματίωσης ήταν η έκθεση στον ήλιο και η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3. Τα δεδομένα παρατήρησης υποδηλώνουν ότι η χαμηλή κατάσταση της βιταμίνης D σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα πνευμονικής φυματίωσης και θνησιμότητας μεταξύ των ατόμων που ζουν με HIV [35]. 

Στις μέρες μας η συνλοίμωξη φυματίωσης/HIV έχει γίνει μείζον παγκόσμιο πρόβλημα, ιδιαίτερα στις χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος. Το Mycobacterium tuberculosis και οι λοιμώξεις HIV είναι συνενδημικές και πιο ευαίσθητες στην εξέλιξη της φυματίωσης. 

Η ανοσοκαταστολή που σχετίζεται με τον HIV είναι ένας ισχυρός παράγοντας κινδύνου για την επανενεργοποίηση της λανθάνουσας φυματίωσης στη δραστική μορφή της. Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού όπως τα μακροφάγα αναγνωρίζουν  το Mycobacterium tuberculosis μέσω του υποδοχέα TLR2/1 και αυξάνει την έκφραση του υποδοχέα βιταμίνης D (VDR) και του CYP27B1. 

Η σύνθεση της 1,25-διυδροξυ βιταμίνης D προάγει τη διαμεσολαβούμενη από VDR μετενεργοποίηση του αντιμικροβιακού πεπτιδίου καθελισιδίνη (cathelicidin) και τη θανάτωση του ενδοκυτταρικού Mycobacterium tuberculosis. Οι καθελισιδίνες έχουν άμεση αντιμικροβιακή δράση μέσω της διάσπασης της μεμβράνης. Επιπλέον, έχουν  αντιϊκά αποτελέσματα μέσω της αναστολής της αναπαραγωγής του ρετροϊού (HIV). Στην πραγματικότητα, όπως έδειξαν ορισμένες μελέτες, υπήρξε χαμηλότερη επαγωγή της καθελιδίνης σε μονοκύτταρα που έχουν χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D. Συμπέρασμα: Η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D μπορεί να συμμετάσχει άμεσα στη μείωση της συνλοίμωξης από φυματίωση/HIV και στην εξέλιξή της [36].

Στη σημερινή πρακτική , η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 σε πάσχοντες από λοίμωξη HIV [human immunodeficiency virus], που είχαν μολυνθεί επίσης με φυματίωση έδειξε καθαρισμό των πτυέλων τους, ακτινολογική βελτίωση και περιορισμό της θνησιμότητας των ασθενών [25]. 

Παρά τα παραπάνω σύγχρονα θεραπευτικά δεδομένα, εν τούτοις στο κοντινό παρελθόν η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D θεωρείτο αντένδειξη στους πάσχοντες με φυματίωση.

Η αντένδειξη αυτή είχε στηριχτεί στην γνώση ότι τα ενεργοποιημένα μακροφάγα παράγουν αυξημένα ποσά της 1-α-υδροξυλάσης, η οποία δυνητικά παράγει τοξικά επίπεδα της 1,25-διυδροξυβιταμίνης D , εφόσον υπήρχε διαθέσιμο επαρκές υπόστρωμα της 25-υδροξυβιταμίνης D. Βάσει αυτής της γνώσης υπήρχε ενδιαφέρον για τον κίνδυνο πρόκλησης υπερασβεστιαιμίας σε ασθενείς με φυματίωση ή άλλες κοκκιωματώδεις νόσους (π.χ. η σαρκοείδωση). Η σύνθεση της βιταμίνης D τροποποιείται από την κοκκιωματώδη φλεγμονή της σαρκοείδωσης, πράγμα που οδηγεί στην παραγωγή της 1, 25-διυδρόξυβιταμίνης D [29].  

Η παραπάνω άποψη υποστηρίχτηκε από το Narang και τους συνεργάτες (1984), οι οποίοι ανακοίνωσαν υψηλές συχνότητες υπερσβεστιαιμίας σε ασθενείς με ή χωρίς φυματίωση, που έπαιρναν συμπληρωματικά βιταμίνη D και έκτοτε δημιουργήθηκε η βάση, πάνω στην οποία αναπτύχθηκε αυτή η ανησυχία. [17]. 

Παρά τούτο, αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν αναπαραχθεί από άλλους ερευνητές και έχει δημιουργηθεί η σκέψη ότι στηρίχτηκαν από υποεκτίμηση της πραγματικής ποσότητας της βιταμίνης D, που χορήγησαν σ’αυτή τη μελέτη [18]. 

Ακόμη πιο πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D σε ασθενείς με φυματίωση δεν φαίνεται να σχετίζεται με υπερασβεστιαιμία. [19, 37].

Προκειμένου να καθοριστεί η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα μιας εφάπαξ μεγάλης δόσης 100.000 IU εργοκαλσιφερόλης (βιταμίνης D2) σε 11 ασθενείς με φυματίωση , ο Martineau AR, και οι συνεργάτες (2009) τους μέτρησαν τα επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D2, τα οποία μετά από 8 εβδομάδες δεν εμφάνισαν οποιοδήποτε επεισόδιο υπερασβεστιαιμίας [19].

 Υπάρχουν και άλλες μελέτες στις οποίες αναφέρεται ότι η χορήγηση βιταμίνης D σε ασθενείς με φυματίωση είναι ασφαλής [20, 21, 22].

 Δεδομένης της δυνητικής ωφέλειας της βιταμίνης D στην ανοσοαπόκριση προς το Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης, επιτυγχάνοντας ιδανικά ή επιθυμητά επίπεδα βιταμίνης D στον ορό και καταγράφοντας τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό, θα μπορούσε να μη θεωρηθεί αντένδειξη η χορήγηση της βιταμίνης D σε ασθενείς με φυματίωση.

 Οι έρευνες που γίνονται αυτή τη στιγμή σε ασθενείς με φυματίωση που παίρνουν βιταμίνη D συμπληρωματικά με την αντιφυματική φαρμακευτική αγωγή τους θα δώσουν περαιτέρω διευκρινίσεις για το όφελος που μπορεί να έχουν ή να μην έχουν οι ασθενείς [23].

 Βεβαίως στην εποχή προ των αντιβιοτικών χορηγούσαν σε ασθενείς με φυματίωση μεγάλες δόσεις βιταμίνης D. Αυτή η προσέγγιση ήταν επιτυχής : Η βιταμίνη D μπορεί να καταστείλει την ενδοκυττάρια ανάπτυξη του Μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης in vitro, καθώς προκαλεί την εκδήλωση της έκφρασης της καθελισιδίνης, η οποία συμμετέχει στην πρώτη γραμμή άμυνας των ασθενών με φυματίωση. [24].

 Η βιταμίνη D3 έχει δείξει ότι ενισχύει τη φαγοκυττάρωση του Μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης από τα μακροφάγα και αυξάνει την παραγωγή του αντιμικροβιακού πεπτιδίου της καθελισιδίνης με επακόλουθο το φόνο του Μυκοβακτηριδίου.

 Σήμερα η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 συνοδεύεται από καθαρισμό των πτυέλων των πασχόντων, προκαλεί ακτινογραφική βελτίωση και περιορίζει τη θνησιμότητα ασθενών που πάσχουν από λοίμωξη HIV και φυματίωση.

 Οι γονιδιακοί πολυμορφισμοί του υποδοχέα της βιταμίνης D ρυθμίζουν το ανοσοτροποποιητικό αποτέλεσμα της βιταμίνης D3 και επιταχύνουν τη μετατροπή των πτυέλων κατά τη διάρκεια της αντιφυματικής αγωγής. Αυτό το γεγονός έχει αναζωπυρώσει το ενδιαφέρον της συμπληρωματικής χορήγησης της βιταμίνης D3 μαζί με την αντιφυματική θεραπεία [25].

 Ο ρόλος της καθελισιδίνης και της αυτοφαγίας στη θεραπεία της φυματίωσης

Η βιταμίνη D3 προκαλεί ανοσοαποκρίσεις του ξενιστή κατά του Μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης μέσω του πεπτιδίου LL-37/hCAP-18, που αντιστοιχεί στη μόνη καθελισιδίνη που έχει εντοπιστεί στους ανθρώπους μέχρι σήμερα. 

Η αυτοφαγία είναι ένας αρχαίος μηχανισμός διάσπασης των πρωτεϊνών και μια καινούργια αντιμικροβιακή στρτηγική. Λαμβάνοντας υπόψη τις άμυνες του ξενιστή κατά των μυκοβακτηριδίων, η αυτοφαγία παίζει κρίσιμο ρόλο στην αντιμυκοβακτηριδιακή αντίσταση. και συμβάλλει στην ανοσοεπαγρύπνηση των ενδοκυττάριων παθογόνων και την αποτελεσματικότητα των εμβολίων.

Η αυτοφαγία αποτελεί μια σπουδαία καταβολική διαδικασία του κυττάρου που απελευθερώνει κυτταροπλασματικό υλικό προς τα λυσοσώμια για να προκαλέσουν τη διάσπαση ή αποδόμηση του. Γιαυτό εξ ορισμού η αυτοφαγία είναι η λυσοσωμιο-εξαρτώμενη διάσπαση ή αποδόμηση και επανακύκλωση των ενδοκυττάριων συστατικών ως ανταπόκριση προς το στρες. 

Η αυτοφαγία λοιπόν είναι ένας σημαντικός αμυντικός μηχανισμός του ξενιστή κατά των ιογενών και των Μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων [26]. Ο ολοκληρωμένος διάλογος μεταξύ της αυτοφαγίας και της έμφυτης ανοσίας συμβάλλει στην επάρκεια της ανοσοάμυνας κατά των Μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων [27].

 Επειδή λοιπόν η έμφυτη ανοσία επηρεάζεται από τα επίπεδα της βιταμίνης D και την αυτοφαγία συμπεραίνεται ότι η βιταμίνη D μπορεί να έχει ρόλο στη θεραπεία της φυματίωσης και χρειάζεται η συνέχιση των ερευνών.

 Επιθυμητά επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D3 για τη διατήρηση της βέλτιστης υγείας κυμαίνονται μεταξύ των 30-100 ng/ml Ιδανικά επίπεδα είναι τα 50-70 ng/ml

 Η απουσία επαρκών επιπέδων βιταμίνης D στο ανθρώπινο είναι συνηθέστατη κατάσταση στην πλειοψηφία των χωρών του πλανήτη μας. Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που συμβάλουν στην έλλειψη ή ανεπάρκειας βιταμίνης D, αλλά η κυριότερη αιτία είναι η απουσία της εκτίμησης ότι, το ανθρώπινο σώμα για τις καθημερινές του ανάγκες χρειάζεται 5-10 φορές μεγαλύτερες δόσεις βιταμίνης D από αυτές, που μέχρι τώρα συστηνόντουσαν από διάφορους υγειονομικούς φορείς των ιατρικά προηγμένων χωρών, όπως το Αμερικανικό Institute of Medicine και άλλοι υγειονομικοί οργανισμοί των ΗΠΑ. 

Αν και η χορήγηση 100IU βιταμίνης D3 από το στόμα μπορεί να προλάβει την εκδήλωση σημείων ραχίτιδας, αυτή η πρακτική οδήγησε στη λήψη εσφαλμένων μέτρων ασφαλείας, διότι εδραιώθηκε η εσφαλμένη τακτική ότι η διπλάσια δόση βιταμίνης D θα ήταν επαρκής για τις ανάγκες του σώματος. 

Αγνοήθηκε το γεγονός ότι οι πρόγονοί μας στην εποχή που ήταν κυνηγοί για να επιβιώσουν, εξέθεταν το μεγαλύτερο μέρος του δέρματός τους στον ήλιο, καθημερινά. Έτσι φωτοσυνέθεταν μέσω του δέρματός τους αρκετές χιλιάδες Διεθνείς Μονάδες [IU] βιταμίνης D3 καθημερινά. 

Βεβαίως μια μικρή δόση βιταμίνης D3 είναι επαρκής για την πρόληψη δημιουργίας εμφανών σκελετικών παραμορφώσεων . Παρά τούτο σήμερα υπάρχει κατακλυσμός επιστημονικών και επιδημιολογικών δεδομένων που υποστηρίζουν την άποψη ότι το ανθρώπινο σώμα για να λειτουργήσει με τη μεγίστη υγεία πρέπει τα επίπεδα του κύριου μεταβολίτη της βιταμίνης D3, η 25-υδροξυβιταμίνη D3 να είναι μεγαλύτερα των 30ng/ml στον ορό του αίματος. 

Αυτό προκύπτει από το γεγονός ότι σε κάθε κύτταρο και ιστό υπάρχουν υποδοχείς της βιταμίνης D και αυτό επιβάλλει την παρουσία αρκετής βιταμίνης D3 για να ικανοποιηθούν όλες αυτές οι κυτταρικές ανάγκες. 

Έχει υπολογιστεί ότι για κάθε 100IU βιταμίνης D3 που προσλαμβάνονται από το στόμα, τα επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνη D3 στον ορό του αίματος αυξάνουν κατά 1 ng/mL. 

Θεωρητικά λοιπόν για να εξασφαλιστούν τα 30ng/mL της 25-υδροξυβιταμίνη D3 στον ορό χρειάζεται η λήψη από το στόμα 3000 IU βιταμίνης D3 καθημερινά. Υπάρχουν ενδείξεις , εντούτοις, ότι όταν τα επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνη D3 είναι μικρότερα των 15 ng/mL, το σώμα δεν είναι ικανό να χρησιμοποιήσει αποτελεσματικότερα τη βιταμίνη D3 και να ανεβάσει τα επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνη D3 γύρω στα 20 ng/mL. 

Για να ανεβεί το επίπεδο της 25-υδροξυβιταμίνη D3 πάνω από τα 20 ng/mL χρειάζεται η λήψη 100 IU βιταμίνης D3 για κάθε αύξηση κατά 1-ng. Ως εκ τούτου, σ’αυτή την περίπτωση για να φτάσουν τα επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνη D3 στο αίμα τουλάχιστον στα 30 ng/mL χρειάζεται η λήψη καθημερινά τουλάχιστον 1000 IU βιταμίνης D3, από το στόμα στους ενήλικες.

Συνεπώς υπάρχει μεγάλη ανάγκη να αυξηθούν σημαντικά οι επίσημα συνιστώμενες επαρκείς δόσεις της βιταμίνης D3. Η καθημερινή χορήγηση στους ενηλίκους 3000-4000ΙU βιταμίνης D3 δημιουργούν συγκεντρώσεις 25 υδροξυβιταμίνης D3 μέσα στα επιθυμητά επίπεδα. Για τη δοσολογία της βιταμίνης D3 βλέπε: D3-Gkelin drops. 

Όλα τα νεογνά κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της ζωής τους θα πρέπει να παίρνουν τουλάχιστον 400 IU/ημερησίως βιταμίνης D3, η οποία πρέπει να αυξάνεται μέχρι τις 1000IU/ημερησίως για την επίτευξη επιπρόσθετου οφέλους για την υγεία τους.

Τα παιδιά του ενός έτους και τα μεγαλύτερα θα πρέπει να παίρνουν τουλάχιστον 400 IU/ημερησίως βιταμίνης D3, όπως πρόσφατα συστήνει η Αμερικανική Εταιρεία Παιδιατρικής. Μπορεί όμως αυτή η δόση να φθάσει τις 2000IU/ημερησίως, προκειμένου να επιτευχθεί το μέγιστο όφελος για την υγεία των παιδιών [28]. 

Τα κορίτσια προεφηβικής και εφηβικής ηλικίας στα οποία χορηγήθηκαν 2000 IU βιταμίνης D3 ημερησίως, επί ένα έτος, έδειξαν βελτίωση της μυοσκελετικής τους υγείας χωρίς να εκδηλώσουν συμπτωματολογία τοξικότητας.

Όλοι οι ενήλικες θα πρέπει να παίρνουν 3000-4000 IU βιταμίνης D3 ημερησίως . Σε πρόσφατη ανακοινωθείσα μελέτη σε ενήλικες που χορηγήθηκαν 50,000 IU βιταμίνης D3, μια φορά την ημέρα για 2 εβδομάδες και η οποία ισοδυναμεί με τη λήψη 3000 IU βιταμίνης D3 ημερησίως επί 6 έτη, ήταν αποτελεσματική για τη διατήρηση των επιπέδων της 25-υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό, μεταξύ των 40 και 60ng/mL, χωρίς οποιαδήποτε τοξικότητα [28].  

Βεβαίως η εξασφάλιση των επιθυμητών επιπέδων της 25-υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό εξαρτάται και από την δυνατότητα του χορηγούμενου σκευάσματος της βιταμίνης D3 να απορροφηθεί από το έντερο.

Το πιο ευαπορρόφητο συμπλήρωμα  βιταμίνης D3 είναι αυτό που περιέχει φυσική και όχι συνθετική βιταμίνη D3 σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο, όπως το D3-Gkelin drops.

Το ελαιόλαδο διευκολύνει την απορρόφηση της βιταμίνης D3, δεδομένου ότι η τελευταία ανήκει στις λιποδιαλυτές βιταμίνες και ευκολότατα χορηγείται και στα παιδιά. 

Πρόσφατα έχει διευκρινιστεί η μυκοβακτηριδιακή και ανοσοτροποποιητική δράση της L-αργινίνης, [που είναι πρόδρομος του μονοξειδίου του αζώτου (nitric oxide)] και της βιταμίνης D, καθώς έχει παρατηρηθεί έλλειψή τους, στους πάσχοντες από φυματίωση.

Ο Ralph AP, και οι συνεργάτες (2008) ερεύνησαν τη δυνατότητα χρησιμοποίησης αυτών των δύο παραγόντων ως συμπληρωματικών ανοσοθεραπειών της φυματίωσης και εξερεύνησαν το πώς οι συγκριτικές κλινικές δοκιμές θα μπορούσαν ξεκαθαρίσουν τη σχετική σπουδαιότητά τους στην ανοσοαπόκριση των ανθρώπων με φυματίωση.

Ενισχύοντας το φόνο των μυκοβακτηριδίων από τα μακροφάγα , η L-αργινίνη και η βιταμίνη D3 θα μπορούσαν να συντομεύσουν τη διάρκεια της αντιφυματικής θεραπείας, να περιορίσουν τη λοιμικότητα και να βελτιώσουν την ανταπόκριση των ασθενών στην αντίσταση των λοιπών αντιφυματικών φαρμάκων [30].

Συμπερασματικά:

Η χορήγηση της βιταμίνης D3 σε άτομα με φυματίωση δεν αποτελεί αντένδειξη. Η βιταμίνη D3 επιταχύνει τη λύση των φλεγμονωδών αποκρίσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας της φυματίωσης [32].

Η βιταμίνη D3 μπορεί να χορηγηθεί συμπληρωματικά με την εφαρμοζόμενη αντιφυματική θεραπεία [32].

Η  συμπληρωματική χορήγηση υψηλών δόσεων  βιταμίνης D επιταχύνει την κλινική και  ακτινογραφική βελτίωση των ασθενών με φυματίωση και αυξάνει την ανοσολογική ενεργοποίηση του ξενιστή σε ασθενείς με «ελλιπή» επίπεδα βιταμίνης D στον ορό. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν έναν θεραπευτικό ρόλο της βιταμίνης D στη θεραπεία της φυματίωσης.[33].

Tο D3 Gkelin drops σας αποστέλλεται ταχυδρομικά, σε κάθε πόλη ή περιοχή της Ελλάδος (Ταχυμεταφορές Speedex) στην τιμή των 11.84 Ευρώ περιλαμβανομένου του ΦΠΑ [συν 2,00€ μεταφορικά + 1,86 αντικαταβολή (σύνολο 3,86 Ευρώ)].

Μπορείτε να το παραγγείλετε τηλεφωνώντας: Σταθερό: 2741026658, 2744023768. Κινητό: 6944280764 ή στέλνοντας mail: pharmage@otenet.gr ή μέσω του e-shop της pharmagel. Αν είστε κάτοικος Κύπρου ή άλλης χώρας του εξωτερικού επικοινωνήστε μαζί μας, για να σας πληροφορήσουμε το κόστος των μεταφορικών.

Ώρες επικοινωνίας: Δευτέρα-Tο D3 Gkelin drops σας αποστέλλεται ταχυδρομικά, σε κάθε πόλη ή περιοχή της Ελλάδος (Ταχυμεταφορές Speedex) στην τιμή των 11.84 Ευρώ περιλαμβανομένου του ΦΠΑ [συν 2,00€ μεταφορικά + 1,86 αντικαταβολή (σύνολο 3,86 Ευρώ)].

Μπορείτε να το παραγγείλετε τηλεφωνώντας: Σταθερό: 2741026658, 2744023768. Κινητό: 6944280764 ή στέλνοντας mail: pharmage@otenet.gr ή μέσω του e-shop της pharmagel. Αν είστε κάτοικος Κύπρου ή άλλης χώρας του εξωτερικού επικοινωνήστε μαζί μας, για να σας πληροφορήσουμε το κόστος των μεταφορικών.

Ώρες επικοινωνίας: Δευτέρα-Παρασκευή: 10.00π.μ-13.00 μμ.
Τις υπόλοιπες ημέρες και ώρες μπορείτε να το παραγγέλλετε, στέλνοντας mail στη διεύθυνση pharmage@otenet.gr, ή με SMS γράφοντας ονοματεπώνυμο, ταχυδρομική διεύθυνση, ταχυδρομικό τομέα, τηλέφωνο επικοινωνίας.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Zuñiga J, Torres-García D, Santos-Mendoza T, Rodriguez-Reyna TS, Granados J, Yunis EJ. Cellular and humoral mechanisms involved in the control of tuberculosis. Clin Dev Immunol. 2012;2012:193923. Epub 2012 May 17.

2. World Health Organization, Global Tuberculosis Control: WHO Report 2011, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2011, WHO/HTM/TB/2011.16.

3. S. Ahmad, “Pathogenesis, immunology, and diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection,” Clinical and Developmental Immunology, vol. 2011, Article ID 814943, 17 pages, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus

4. S. Ahmad, “New approaches in the diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection,” Respiratory Research, vol. 11, article 169, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus

5. Santos LG, Pires GN, Azeredo Bittencourt LR, Tufik S, Andersen ML. Chronobiology: Relevance for tuberculosis. Tuberculosis (Edinb). 2012 Apr 11.

6. Luong K, Nguyen LT. Impact of vitamin D in the treatment of tuberculosis. Am J Med Sci. 2011 Jun;341(6):493-8.

[7]. Luong K, Nguyen LT. Impact of vitamin D in the treatment of tuberculosis. Am J Med Sci. 2011 Jun;341(6):493-8.

8. Yamshchikov AV, Kurbatova EV, Kumari M, Blumberg HM, Ziegler TR, Ray SM, Tangpricha V. Vitamin D status and antimicrobial peptide cathelicidin (LL-37) concentrations in patients with active pulmonary tuberculosis. Am J Clin Nutr. 2010 Sep;92(3):603-11. Epub 2010 Jul 7.

9. Campbell GR, Spector SA. Vitamin D Inhibits Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Mycobacterium tuberculosis Infection in Macrophages through the Induction of Autophagy. . PLoS Pathog. 2012 May;8(5):e1002689.

10. Yamshchikov AV, Kurbatova EV, Kumari M, Blumberg HM, Ziegler TR, Ray SM, Tangpricha V. Vitamin D status and antimicrobial peptide cathelicidin (LL-37) concentrations in patients with active pulmonary tuberculosis. Am J Clin Nutr. 2010 Sep;92(3):603-11.

11. Chocano-Bedoya P, Ronnenberg AG. Vitamin D and tuberculosis. Nutr Rev. 2009 May;67(5):289-93.

12. Selvaraj P, Prabhu Anand S, Harishankar M, Alagarasu K. Plasma 1,25 dihydroxy vitamin D3 level and expression of vitamin d receptor and cathelicidin in pulmonary tuberculosis. J Clin Immunol. 2009 Jul;29(4):470-8.

13. Selvaraj P. Vitamin D, vitamin D receptor, and cathelicidin in the treatment of tuberculosis.Vitam Horm. 2011;86:307-25.

14. Bartley J. Vitamin D: emerging roles in infection and immunity. Expert Rev Anti Infect Ther. 2010 Dec;8(12):1359-69.

15. Yamshchikov AV, Kurbatova EV, Kumari M, Blumberg HM, Ziegler TR, Ray SM, Tangpricha V. Vitamin D status and antimicrobial peptide cathelicidin (LL-37) concentrations in patients with active pulmonary tuberculosis. Am J Clin Nutr. 2010 Sep;92(3):603-11.

16. Gao L, Tao Y, Zhang L, Jin Q. Vitamin D receptor genetic polymorphisms and tuberculosis: updated systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2010 Jan;14(1):15-23.

17. Narang NK, Gupta RC, Jain MK. Role of vitamin D in pulmonary tuberculosis. J Assoc Physicians India. 1984;32(2):185–188.

18. Vieth R, Chan PC, MacFarlane GD. Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceeding the lowest observed adverse effect level. Am J Clin Nutr. 2001;73(2):288–294.

19. Martineau AR, Nanzer AM, Satkunam KR, Packe GE, Rainbow SJ, Maunsell ZJ, Timms PM, Venton TR, Eldridge SM, Davidson RN, Wilkinson RJ, Griffiths CJ. Influence of a single oral dose of vitamin D(2) on serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Jan;13(1):119-25.

20. Wejse C, Gomes VF, Rabna P, Gustafson P, Aaby P, Lisse IM, Andersen PL, Glerup H, Sodemann M. Vitamin D as supplementary treatment for tuberculosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2009 May 1;179(9):843-50.

21. Martineau AR, Honecker FU, Wilkinson RJ, Griffiths CJ. Vitamin D in the treatment of pulmonary tuberculosis. . J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Mar;103(3-5):793-8. Epub 2007 Jan 12.

22. Ralph AP, Kelly PM, Anstey NM. L-arginine and vitamin D: novel adjunctive immunotherapies in tuberculosis. Trends Microbiol. 2008 Jul;16(7):336-44. Epub 2008 May 29.

23. Ralph AP, Kelly PM, Anstey NM. L-arginine and vitamin D: novel adjunctive immunotherapies in tuberculosis. Trends Microbiol. 2008 Jul;16(7):336-44. Epub 2008 May 29.

24. Luong K, Nguyen LT. Impact of vitamin D in the treatment of tuberculosis. Am J Med Sci. 2011 Jun;341(6):493-8.

25. Selvaraj P. Vitamin D, vitamin D receptor, and cathelicidin in the treatment of tuberculosis. Vitam Horm. 2011;86:307-25.

26. Campbell GR, Spector SA.Vitamin D Inhibits Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Mycobacterium tuberculosis Infection in Macrophages through the Induction of Autophagy. PLoS Pathog. 2012 May;8(5):e1002689. Epub 2012 May 10.

27. Jo EK. Innate immunity to mycobacteria: vitamin D and autophagy. Cell Microbiol. 2010 Aug;12(8):1026-35. Epub 2010 Jun 14.

28. Holick MF. Vitamin D: extraskeletal health. Rheum Dis Clin North Am. 2012 Feb;38(1):141-60. Epub 2012 Apr 12. Trends Microbiol. 2008 Jul;16(7):336-44.

29. Burke RR, Rybicki BA, Rao DS. Calcium and vitamin D in sarcoidosis: how to assess and manage. Semin Respir Crit Care Med. 2010 Aug;31(4):474-84

30. Ralph AP, Kelly PM, Anstey NM.L-arginine and vitamin D: novel adjunctive immunotherapies in tuberculosis. Trends Microbiol. 2008 Jul;16(7):336-44.

31 Vucinic V, Skodric-Trifunovic V, Ignjatović S. How to diagnose and manage difficult problems of calcium metabolism in sarcoidosis: an evidence-based review. Curr Opin Pulm Med. 2011 Sep;17(5):297-302.

32. Anna K. et al. Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 September 18; 109(38): 15449–15454. Published online 2012 September 4. doi: 10.1073/pnas.1200072109

33. Nawal S. et al. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study [Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis]. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary tuberculosis’. BMC Infect Dis. 2013; 13: 22. Published online 2013 January 19. doi: 10.1186/1471-2334-13-22

34. X, Pan L, Tang F, Gao H, Xiao D. The association between vitamin D status and tuberculosis in children: A meta-analysis. Gou Medicine (Baltimore). 2018 Aug;97(35):e12179. 

35.Sudfeld CR, Mugusi F, Muhihi A, Aboud S, Nagu TJ, Ulenga N, Hong B, Wang M, Fawzi WW. Efficacy of vitamin D(3) supplementation for the prevention of pulmonary tuberculosis and mortality in HIV: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. .Lancet HIV. 2020 Jul;7(7):e463-e471. 

36.Ayelign B, Workneh M, Molla MD, Dessie G. Role Of Vitamin-D Supplementation In TB/HIV Co-Infected Patients. .Infect Drug Resist. 2020 Jan 10;13:111-118.

37.Sudfeld CR, Mugusi F, Muhihi A, Aboud S, Nagu TJ, Ulenga N, Hong B, Wang M, Fawzi WW. Efficacy of vitamin D(3) supplementation for the prevention of pulmonary tuberculosis and mortality in HIV: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet HIV. 2020 Jul;7(7):e463-e471.